Deplece kyseliny L-askorbové k léčbě akutní myeloidní leukémie a myelodysplastických syndromů

Zásadní objev, že in vitro růst maligních buněk může být absolutně závislý na kyselině L-askorbové (LAA), byl původně publikován v Sciene. Test na buněčné kultuře použitý s myším modelem plazmocytomu v tomto objevu byl založen na tvorbě kolonií a byl v podstatě stejný jako ten, který se použil k růstu normálních hemopoetických kolonií, jako jsou CFU-GM a CFU-G, z normálních vzorků kostní dřeně. Následná analýza růstových faktorů pro tyto CFU za použití stejného kultivačního systému nakonec vedla k objevu faktorů stimulujících kolonie, jako jsou GM-CSF a G-CSF, které se nyní široce používají klinicky. Lidská leukémie, konkrétně akutní myeloidní leukémie (AML), buněčné kolonie také dobře rostou v tomto kultivačním systému, jak ukazují rozsáhlé studie buněčné biologie. Navíc buňky od pacientů s myelodysplastickým syndromem (MDS), z nichž značná část progredující do AML, se v tomto kultivačním systému chovají podobně jako AML buňky. Zejména AML i MDS jsou identické v tom, že růst kolonií je u vysokého podílu těchto pacientů zesílen přidáním LAA do média buněčné kultury.

Velký objem takto vytvořených in vitro dat, včetně korelací s přímou klinickou relevanci, je stále přesvědčivější, že snížení hladin LAA by mohlo být potenciálně vyvinuto a využito jako léčba specifických hemopoetických malignit. To bylo zvláště atraktivní s ohledem na skutečnost, že růst normálních hemopoetických kolonií, jako jsou CFU-GM a CFU-G, LAA nikdy nezvyšuje. Taková absolutní selektivita by předpovídala absenci klinických nežádoucích hemopoetických příhod z intervence, která snížila hladiny LAA. Měli jsme také zdánlivě protichůdná data, že růst kolonií od pacientů s AML a MDS by mohl být potlačen přidáním LAA, zřídka, ale někdy hluboce. Podrobná analýza odpovědi na dávku to však později objasnila: nízké fyziologické dávky zvyšují a vysoké farmakologické dávky potlačují tvorbu leukemických kolonií. Z terapeutického hlediska bychom měli větší očekávání od strategie vyčerpání než u suplementace, protože 1) leukemická suprese přidáním LAA je často doprovázena mírnou supresí normální CFU, a proto není absolutně selektivní; a 2) Suplementace LAA byla klinicky testována u různých solidních nádorů s kontroverzními výsledky.

Proto byl náš původní protokol vyvinut primárně k dosažení snížení hladin LAA s následnou perorální suplementací LAA používanou především k prevenci kurdějí a teprve sekundárně pro možný prospěch. U prvního pacienta však byly silné známky antileukemických účinků jak ve fázi vyčerpání LAA, tak ve fázi suplementace. Na základě tohoto povzbuzení byl protokol upraven tak, aby formálně střídal vyčerpání se suplementací a využíval intravenózní (IV) podávání LAA k dosažení vysoké dávky suplementace. Tato studie bezpečnosti a účinnosti cyklické manipulace s hladinami LAA u 17 následně léčených subjektů prokázala prospěšný výsledek u vysokého podílu refrakterních a terminálních pacientů s AML nebo MDS. Rostoucí laboratorní důkazy navíc poskytují molekulární základ pro tyto klinické výsledky.