Depleção de ácido L-ascórbico para tratar leucemia mielóide aguda e síndromes mielodisplásicas

A descoberta seminal de que o crescimento in vitro de células malignas pode ser absolutamente dependente do ácido L-ascórbico (LAA) foi originalmente publicada na Sciene. O ensaio de cultura celular usado com um modelo de plasmacitoma de camundongo nesta descoberta foi baseado na formação de colônias e foi essencialmente o mesmo usado para cultivar colônias hemopoiéticas normais, como CFU-GM e CFU-G, de espécimes normais de medula óssea. A análise subsequente dos fatores de crescimento dessas UFCs usando esse mesmo sistema de cultura acabou levando à descoberta de fatores estimuladores de colônias, como GM-CSF e G-CSF, agora amplamente utilizados clinicamente. Leucemia humana, especificamente leucemia mielóide aguda (AML), colônias de células também crescem bem neste sistema de cultura, como demonstrado por extensos estudos de biologia celular. Além disso, as células de pacientes com síndrome mielodisplásica (SMD), uma proporção significativa deles progredindo para AML se comportam de maneira semelhante às células AML neste sistema de cultura. Em particular, tanto a AML quanto a MDS são idênticas, pois o crescimento de colônias é aumentado pela adição de LAA ao meio de cultura celular em uma alta proporção desses pacientes.

O grande volume de dados in vitro assim gerados, incluindo correlações com relevância clínica direta, é cada vez mais convincente de que a redução dos níveis de LAA poderia potencialmente ser desenvolvida e utilizada como um tratamento para malignidades hemopoiéticas específicas. Isso foi particularmente atraente em vista do fato de que o crescimento de colônias hemopoiéticas normais, como CFU-GM e CFU-G, nunca é aumentado por LAA. Tal seletividade absoluta preveria a falta de eventos hemopoéticos adversos clínicos de uma intervenção que reduzisse os níveis de LAA. Também tivemos dados aparentemente contraditórios de que o crescimento de colônias de pacientes com LMA e SMD poderia ser suprimido pela adição de LAA, raramente, mas às vezes profundamente. No entanto, a análise detalhada de resposta à dose posteriormente esclareceu isso: baixas doses fisiológicas aumentam e altas doses farmacológicas suprimem a formação de colônias leucêmicas. Do ponto de vista terapêutico, teríamos maiores expectativas de uma estratégia de depleção do que de suplementação, porque 1) a supressão leucêmica pela adição de LAA costuma ser acompanhada por alguma supressão leve das UFC normais e, portanto, não é absolutamente seletiva; e 2) a suplementação com LAA foi clinicamente testada em uma variedade de tumores sólidos, com resultados controversos.

Portanto, nosso protocolo original foi desenvolvido principalmente para reduzir os níveis de LAA, com uma suplementação oral subsequente de LAA usada principalmente para prevenir o escorbuto e apenas secundariamente para possível benefício. No entanto, com o primeiro paciente, houve uma forte indicação de efeitos antileucêmicos durante as fases de depleção e suplementação de LAA. Com base nesse incentivo, o protocolo foi alterado para alternar formalmente a depleção com a suplementação e para utilizar a administração intravenosa (IV) de LAA para obter suplementação de alta dose. Com 17 indivíduos subsequentes sendo tratados, este estudo da segurança e eficácia da manipulação cíclica dos níveis de LAA demonstrou resultados benéficos em uma alta proporção de pacientes refratários e terminais com AML ou MDS. Além disso, as crescentes evidências laboratoriais produzidas fornecem uma base molecular para esses resultados clínicos.