Истощение L-аскорбиновой кислоты для лечения острого миелоидного лейкоза и миелодиспластических синдромов

Оригинальное открытие о том, что рост злокачественных клеток in vitro может полностью зависеть от L-аскорбиновой кислоты (LAA), было первоначально опубликовано в журнале Sciene. Анализ клеточной культуры, использованный с моделью плазмоцитомы мыши в этом открытии, был основан на образовании колоний и был по существу таким же, как тот, который использовался для выращивания нормальных гемопоэтических колоний, таких как CFU-GM и CFU-G, из нормальных образцов костного мозга. Последующий анализ факторов роста для этих КОЕ с использованием той же системы культивирования в конечном итоге привел к открытию колониестимулирующих факторов, таких как GM-CSF и G-CSF, которые в настоящее время широко используются в клинической практике. Лейкемия человека, особенно острый миелоидный лейкоз (ОМЛ), клеточные колонии также хорошо растут в этой культуральной системе, как показали обширные исследования клеточной биологии. Кроме того, клетки пациентов с миелодиспластическим синдромом (МДС), значительная часть которых прогрессирует до ОМЛ, ведут себя аналогично клеткам ОМЛ в этой системе культивирования. В частности, и ОМЛ, и МДС идентичны в том, что рост колоний усиливается при добавлении LAA в среду для культивирования клеток у значительной части этих пациентов.

Большой объем данных in vitro, полученных таким образом, включая корреляции с прямой клинической значимостью, все больше убеждает в том, что снижение уровней LAA потенциально может быть разработано и использовано для лечения конкретных гемопоэтических злокачественных новообразований. Это было особенно привлекательно ввиду того факта, что рост нормальных гемопоэтических колоний, таких как КОЕ-ГМ и КОЕ-Г, никогда не усиливается ЛАА. Такая абсолютная селективность предсказывала бы отсутствие клинических неблагоприятных гемопоэтических явлений при вмешательстве, снижающем уровни LAA. У нас также были, казалось бы, противоречивые данные о том, что рост колоний у пациентов с ОМЛ и МДС может быть подавлен добавлением LAA, нечасто, но иногда значительно. Однако детальный анализ «доза-эффект» позже прояснил это: низкие физиологические дозы усиливают, а высокие фармакологические дозы подавляют образование лейкемических колоний. С терапевтической точки зрения у нас были бы большие ожидания от стратегии истощения, чем от приема добавок, потому что 1) подавление лейкемии путем добавления LAA часто сопровождается некоторым умеренным подавлением нормальных КОЕ и, следовательно, не является абсолютно избирательным; и 2) добавление LAA было клинически протестировано при различных солидных опухолях с противоречивыми результатами.

Таким образом, наш первоначальный протокол был разработан в первую очередь для достижения снижения уровня LAA, с последующим пероральным добавлением LAA, используемым в первую очередь для предотвращения цинги и только во вторую очередь для возможной пользы. Однако у первого пациента были явные признаки противолейкемических эффектов как во время фазы истощения LAA, так и во время фазы приема. Основываясь на этом поощрении, протокол был изменен, чтобы официально чередовать истощение с добавлением и использовать внутривенное (IV) введение LAA для достижения высоких доз добавок. Это исследование безопасности и эффективности циклических манипуляций с уровнями LAA продемонстрировало положительный результат у большого количества рефрактерных и неизлечимых пациентов с ОМЛ или МДС с участием 17 последующих субъектов. Более того, растущее количество лабораторных данных обеспечивает молекулярную основу для этих клинических результатов.