Deplezione di acido L-ascorbico per il trattamento della leucemia mieloide acuta e delle sindromi mielodisplastiche

La scoperta seminale che la crescita in vitro delle cellule maligne potrebbe essere assolutamente dipendente dall'acido L-ascorbico (LAA) è stata originariamente pubblicata su Sciene. Il saggio di coltura cellulare utilizzato con un modello di plasmocitoma murino in questa scoperta era basato sulla formazione di colonie ed era essenzialmente lo stesso di quello utilizzato per far crescere normali colonie emopoietiche, come CFU-GM e CFU-G, da normali campioni di midollo osseo. La successiva analisi dei fattori di crescita per queste CFU utilizzando questo stesso sistema di coltura ha infine portato alla scoperta di fattori stimolanti le colonie, come GM-CSF e G-CSF, ora ampiamente utilizzati clinicamente. Anche la leucemia umana, in particolare la leucemia mieloide acuta (LMA), le colonie cellulari crescono bene in questo sistema di coltura, come dimostrato da ampi studi di biologia cellulare. Inoltre, le cellule di pazienti con sindrome mielodisplastica (MDS), una percentuale significativa di esse che progredisce verso l'AML, si comportano in modo simile alle cellule AML in questo sistema di coltura. In particolare sia l'AML che la MDS sono identiche in quanto la crescita delle colonie è potenziata dall'aggiunta di LAA al terreno di coltura cellulare in un'elevata percentuale di questi pazienti.

Il grande volume di dati in vitro così generati, comprese le correlazioni con rilevanza clinica diretta, è sempre più convincente che l'abbassamento dei livelli di LAA potrebbe potenzialmente essere sviluppato e utilizzato come trattamento per specifiche neoplasie emopoietiche. Ciò è stato particolarmente interessante in considerazione del fatto che la crescita delle normali colonie emopoietiche, come CFU-GM e CFU-G, non è mai migliorata da LAA. Tale selettività assoluta predirebbe una mancanza di eventi emopoietici avversi clinici da un intervento che ha abbassato i livelli di LAA. Avevamo anche dati apparentemente contraddittori secondo cui la crescita delle colonie da pazienti affetti da AML e MDS poteva essere soppressa dall'aggiunta di LAA, raramente ma a volte in modo profondo. Tuttavia, un'analisi dettagliata della risposta alla dose in seguito ha chiarito questo: basse dosi fisiologiche aumentano e alte dosi farmacologiche sopprimono la formazione di colonie leucemiche. Da un punto di vista terapeutico, avremmo maggiori aspettative per una strategia di deplezione che per l'integrazione, perché 1) la soppressione leucemica mediante aggiunta di LAA è spesso accompagnata da una lieve soppressione della normale CFU e quindi non è assolutamente selettiva; e 2) l'integrazione di LAA è stata testata clinicamente in una varietà di tumori solidi, con risultati controversi.

Pertanto, il nostro protocollo originale è stato sviluppato principalmente per ottenere l'abbassamento dei livelli di LAA, con una successiva integrazione orale di LAA utilizzata principalmente per prevenire lo scorbuto e solo secondariamente per un possibile beneficio. Tuttavia, con il primo paziente c'era una forte indicazione di effetti antileucemici sia durante la fase di deplezione di LAA che durante la fase di integrazione. Sulla base di questo incoraggiamento, il protocollo è stato modificato per alternare formalmente l'esaurimento con l'integrazione e per utilizzare la somministrazione endovenosa (IV) di LAA per ottenere un'integrazione ad alte dosi. Con 17 soggetti successivi che sono stati trattati, questo studio sulla sicurezza e l'efficacia della manipolazione ciclica dei livelli di LAA ha dimostrato risultati positivi in ​​un'alta percentuale di pazienti refrattari e terminali con AML o MDS. Inoltre, la crescente evidenza di laboratorio prodotta fornisce una base molecolare per questi risultati clinici.