Uttømming av L-askorbinsyre for å behandle akutt myeloid leukemi og myelodysplastiske syndromer

Den seminale oppdagelsen om at in vitro-veksten av ondartede celler kan være helt avhengig av L-askorbinsyre (LAA) ble opprinnelig publisert i Sciene. Cellekulturanalysen brukt med en museplasmacytommodell i denne oppdagelsen var basert på kolonidannelse, og var i hovedsak den samme som den som ble brukt til å dyrke normale hemopoietiske kolonier, slik som CFU-GM og CFU-G, fra normale benmargsprøver. Påfølgende analyse av vekstfaktorene for disse CFU-ene ved bruk av det samme kultursystemet førte til slutt til oppdagelsen av kolonistimulerende faktorer, som GM-CSF og G-CSF, nå mye brukt klinisk. Human leukemi, spesielt akutt myeloid leukemi (AML), cellekolonier vokser også godt i dette kultursystemet, som vist av omfattende cellebiologiske studier. I tillegg oppfører celler fra pasienter med myelodysplastisk syndrom (MDS), en betydelig andel av dem som utvikler seg til AML, på samme måte som AML-celler i dette kultursystemet. Spesielt er både AML og MDS identiske ved at veksten av kolonier forsterkes ved tilsetning av LAA til cellekulturmediet hos en høy andel av disse pasientene.

Det store volumet av in vitro-data som genereres på denne måten, inkludert korrelasjoner med direkte klinisk relevans, er stadig mer overbevisende at reduksjon av LAA-nivåer potensielt kan utvikles og brukes som en behandling for spesifikke hemopoeitiske maligniteter. Dette var spesielt attraktivt i lys av det faktum at veksten av normale hemopoietiske kolonier, slik som CFU-GM og CFU-G, aldri forsterkes av LAA. En slik absolutt selektivitet ville forutsi mangel på kliniske uønskede hemopoetiske hendelser fra en intervensjon som senket LAA-nivåer. Vi hadde også tilsynelatende motstridende data om at veksten av kolonier fra AML- og MDS-pasienter kunne undertrykkes ved tilsetning av LAA, sjelden, men noen ganger dypt. Imidlertid avklarte detaljert doseresponsanalyse senere dette: lave fysiologiske doser forsterker og høye farmakologiske doser undertrykker dannelsen av leukemikolonier. Fra et terapeutisk perspektiv ville vi ha større forventninger til en uttømmingsstrategi enn til tilskudd, fordi 1) leukemisk undertrykkelse ved tilsetning av LAA ofte er ledsaget av en viss mild undertrykkelse av normal CFU og derfor ikke er absolutt selektiv; og 2) LAA-tilskudd har blitt klinisk testet i en rekke solide svulster, med kontroversielle utfall.

Derfor ble vår opprinnelige protokoll utviklet primært for å oppnå senking av LAA-nivåer, med et påfølgende oralt LAA-tilskudd som primært ble brukt for å forhindre skjørbuk og bare sekundært for mulig fordel. Med den første pasienten var det imidlertid en sterk indikasjon på antileukemiske effekter under både LAA-uttømmings- og tilskuddsfasen. Basert på denne oppmuntringen ble protokollen endret for å formelt veksle uttømming med tilskudd, og for å bruke intravenøs (IV) administrering av LAA for å oppnå høydosetilskudd. Med 17 påfølgende forsøkspersoner som har blitt behandlet, har denne studien av sikkerheten og effekten av syklisk manipulering av LAA-nivåer vist gunstig resultat hos en høy andel av refraktære og terminale pasienter med AML eller MDS. I tillegg gir økende laboratoriebevis som produseres et molekylært grunnlag for disse kliniske resultatene.