L-抗坏血酸耗竭治疗急性髓性白血病和骨髓增生异常综合征

恶性细胞的体外生长完全依赖于 L-抗坏血酸 (LAA) 的开创性发现最初发表在 Sciene 上。 在这一发现中，用于小鼠浆细胞瘤模型的细胞培养试验基于集落形成，与用于从正常骨髓标本中培养正常造血细胞集落（如 CFU-GM 和 CFU-G）的试验基本相同。 随后使用相同的培养系统对这些 CFU 的生长因子进行分析，最终发现了集落刺激因子，例如 GM-CSF 和 G-CSF，现在已在临床上广泛使用。 广泛的细胞生物学研究表明，人类白血病，特别是急性髓性白血病 (AML) 细胞集落在该培养系统中也生长良好。 此外，来自骨髓增生异常综合征 (MDS) 患者的细胞，其中很大一部分进展为 AML，其行为与该培养系统中的 AML 细胞相似。 特别是 AML 和 MDS 的相同之处在于，在这些患者中，大部分患者的细胞培养基中都添加了 LAA，从而促进了集落的生长。

由此产生的大量体外数据，包括与直接临床相关性的相关性，越来越有说服力地表明，降低 LAA 水平可能被开发并用作特定造血系统恶性肿瘤的治疗方法。 鉴于 LAA 从未增强正常造血细胞集落（如 CFU-GM 和 CFU-G）的生长，这一点特别有吸引力。 这种绝对选择性可以预测降低 LAA 水平的干预不会产生临床不良造血事件。 我们也有看似矛盾的数据，即 AML 和 MDS 患者的集落生长可以通过添加 LAA 来抑制，这种抑制不常见，但有时会很深。 然而，详细的剂量反应分析后来阐明了这一点：低生理剂量会增强白血病集落的形成，而高药理学剂量会抑制白血病集落的形成。 从治疗的角度来看，我们对消耗策略的期望高于补充策略，因为 1) 添加 LAA 的白血病抑制通常伴随着对正常 CFU 的一些轻度抑制，因此不是绝对选择性的； 2) LAA 补充剂已在多种实体瘤中进行了临床测试，但结果存在争议。

因此，我们最初制定的方案主要是为了降低 LAA 水平，随后口服 LAA 补充剂主要用于预防坏血病，其次才是可能的益处。 然而，对于第一位患者，在 LAA 耗尽和补充阶段都有明显的抗白血病作用。 基于这种鼓励，该协议被修改为正式交替耗尽和补充，并利用 LAA 的静脉内 (IV) 管理来实现高剂量补充。 随后有 17 名受试者接受了治疗，这项关于 LAA 水平循环操作的安全性和有效性的研究表明，在高比例的难治性和晚期 AML 或 MDS 患者中，结果是有益的。 此外，越来越多的实验室证据为这些临床结果提供了分子基础。