セベラマーまたは酢酸カルシウムを使用している血液透析患者の動脈硬化と石灰化

末期腎疾患 (ESRD) は、非腎集団と比較して、広範な血管石灰化の増加した動脈硬化の状態です。 動脈硬化と動脈石灰化の両方が、ESRD 患者の全原因および心血管死亡率の強力な予測因子です。 尿毒症の硬化増加の根底にあるメカニズムは明確に定義されていませんが、慢性的な体液過負荷、動脈石灰化、微小炎症、交感神経活動亢進、レニン-アンギオテンシン系の活性化、脂質酸化の増加、および一酸化窒素系の異常が含まれる可能性があります。

いくつかの研究は、動脈/冠状動脈の石灰化の程度と重症度と透析患者の結果との間の直接的な関係を文書化しています。 この関係は、動脈の石灰化が電子線コンピューター断層撮影法または放射線石灰化スコアによって定量化されたかどうかに関係なく、強力です。 石灰化は、これらの患者における早期かつ進行性のイベントです。 PWV は、慢性腎臓病患者における超音波検査で決定された動脈石灰化の程度および EBCT 由来の冠動脈カルシウム スコアと強く関連しています。

カルシウムベースのリン酸結合剤は、特にミネラル代謝が十分に制御されていない場合に、進行性の冠動脈および大動脈の石灰化に関連しています。

セベラマー塩酸塩は、カルシウムを含まない強力なリン酸塩結合剤であり、ESRD によく耐えます。 カルシウムベースのリン酸結合剤と比較して、セベラマーは高カルシウム血症、低レベルの PTH、および血液透析患者における進行性の冠状動脈および大動脈の石灰化を引き起こす可能性が低くなります。 さらに、セベラマーは脂質プロファイルに好影響を与えます。

セベラマー治療と動脈硬化の進行との関係についてはあまり知られていません。 現在までに、15 人の HD 患者の動脈硬化の進行に対するセベラマー (対炭酸カルシウム) の影響を調べた 1 つの研究があります。 これらの研究は、歴史的対照と同じ患者を使用したため、方法論的にかなり弱い. さらに、フォローアップは非常に短く、6 か月でした。

この研究の目的は、無作為化非盲検対照試験において、慢性血液透析患者の動脈硬化パラメーター (脈波伝播速度および増強指数) の進展に対する塩酸セベラマーの効果を定量化し、これらのパラメーターを動脈石灰化と相関させることです。前述の動脈石灰化の放射線スコアと心エコーパラメータ（左心室肥大、左心室拡張、収縮期および拡張期機能障害）によって評価される 240 人の慢性臨床的に安定した（若年から中年）血液透析患者が含まれます。 フォローアップ：12か月 スクリーニング後、患者は現在使用されているすべてのリン酸塩結合剤のウォッシュアウト期間に2週間入ります。 -治療段階への無作為化に適格なウォッシュアウト期間中の高リン血症（> 1.8mmol / l）のすべての患者。

層別化には、フラミンガム石灰化スコア、年齢、性別、糖尿病、HD ヴィンテージが考慮されます。患者は、1:1 の比率で無作為化 (コンピューター生成) され、セベラマー (RenagelR) 800 mg 錠または酢酸カルシウム 670 mg 錠がオープン ラベルとなります。 錠剤の大きさ、外観、味のために、被験者も研究者も盲目になることはありません.

治療へのアドヒアランスは、通常の請求額によって評価されます。 セベラマーと酢酸カルシウムの開始用量は、ウォッシュアウト期間の前に患者が使用したリン酸結合剤をグラムごとに置き換えることによって決定されます。 リン酸結合剤の用量は、血清リン濃度が目標範囲の 1 ～ 1.6 mmol/L で、​​血清カルシウム濃度が <2.6 mmol/L になるように滴定する必要があります。 酢酸カルシウム アームの 1 日あたりの最大元素カルシウム投与量は 1.5 g を超えません。

血清イオン化カルシウムは、次の式を使用して血清アルブミン濃度に合わせて調整されます。 4 週間後、リン酸塩結合剤、ビタミン D 類似体、および透析液カルシウム濃度の用量を滴定して、目標範囲に到達させることができます。

研究の実施は、ヘルシンキ宣言および参加センター/大学の人間研究委員会に厳密に従って実施されます。研究中、血清リン酸塩、血清カルシウム、および PTH の K/DOQI ターゲットが目標とされます。

無傷のパラソルモン、血清カルシウムおよびリン酸塩、Ca-P 製品に関するデータは、最初の 3 か月間は毎月収集され、その後は 3 か月ごとに収集されます。

研究中にPTH上昇が500 pg / mlを超える場合にのみ、ビタミンDの許容量。血清カルシウム > 2.6 mmol/L の場合、ビタミン D はまったくない

分析には以下が含まれます。

• PWV、AIx、石灰化スコアと Ca-P 代謝パラメータ、脂質パラメータなどとの相関
• 二次性副甲状腺機能亢進症の制御に関する N/KDOQI ガイドラインに到達する能力 - 塩酸セベラマーと酢酸カルシウムの比較
• 異なるカテゴリーに応じた PWV および AIx ダイナミクスの階層化 文献で公開されている唯一の参考文献は、Takenaka et al (NDT 2005) によるものです。彼らは小規模な研究で、セベラマー治療の 6 か月後に PWV が 14.56 m/s から 13.34 m/s に減少したことを示しました。つまり、セベラマー治療前の値から約 9% 減少しました。 血圧に正規化すると（対応する血圧レベルで割った PWV）、PWV/BP は 10.2 m/s/mmHg から 9.3 m/s/mmHg に減少しました。つまり、セベラマー以前の値から再び約 9% 減少しました。

注目すべきは、過去 6 か月間に CaCO3 を使用した場合、PWV がベースラインの研究値から 30 ～ 40% 大幅に増加したことです (Takenaka の研究ではクロスオーバー デザインが採用されています: CaCO3 を 6 か月使用した後、セベラマーを 6 か月使用しました)。 また、AIx に関する情報も提供されていません。 EID (GTN) 血管機能または EDD (流量依存性充血またはベータ 2 アゴニスト刺激) 血管機能に対するセベラマーの影響に関する文献には情報がありません。

私たちの経験では、平均 PWV は 7.19+/-1.88 です。 m/s、または対応する BP 値で補正した場合: PWV/BP = 5.14 +/- 1.3 m/s/mmHg。 AIx は通常、HD 患者で 27.9±11.9% です。

セベラマー群 (「治療群」) の PWV がベースラインから 6 か月後に同じ 9% 減少すると仮定すると、Ca 結合体群 (「対照群」) には変化がありません (つまり、 PWV の増加なし - 「保守的なアプローチ」ですが、PWV の増加が報告された竹中の結果とは異なります - 上記を参照)、PWV の標準偏差は、私たちの経験では 1.88 m/s または 1.3 m/s/mmHg です。 80% の検出力と 95% の信頼区間では、各群に 108 人の患者 (PWV/BP を使用する場合は 105 人)、合計 216 人の患者が必要です。 これにより、治療群のベースラインからわずか 4.6% または 16.5% の AIx の減少を検出するのに十分な検出力が得られます。 これは通常、さまざまな急性介入（GTN、サルブタモール、透析セッション）または HD 患者の移植後に記録された値よりも小さくなります。

私たちの部隊ではコンプライアンスは良好であり、移植はまれです。 したがって、ドロップアウト率はわずか 10% と予想されます。 したがって、最終的な研究集団は 240 人の患者になるはずです。 120 人の患者にセベラマーを 6 か月間投与する必要があります。