Arteriële stijfheid en verkalkingen bij hemodialysepatiënten die Sevelamer of calciumacetaat gebruiken

End-stage renal disease (ESRD) is een toestand van verhoogde arteriële stijfheid van uitgebreide vaatverkalkingen, vergeleken met de niet-renale populatie. Zowel arteriële stijfheid als arteriële calcificaties zijn krachtige voorspellers van mortaliteit door alle oorzaken en cardiovasculaire mortaliteit bij ESRD-patiënten. Onderliggende mechanismen voor verhoogde stijfheid bij uremie zijn niet goed gedefinieerd, maar kunnen zijn: chronische vochtophoping, arteriële verkalkingen, micro-ontsteking, verhoogde sympathische hyperactiviteit, activering van het renine-angiotensinesysteem, verhoogde lipidenoxidatie en afwijkingen van het stikstofmonoxidesysteem.

Verschillende onderzoeken hebben de directe relatie gedocumenteerd tussen de omvang en ernst van arteriële/coronaire calcificaties en het resultaat bij dialysepatiënten. De relatie is sterk, ongeacht of arteriële verkalkingen werden gekwantificeerd door middel van elektronenstraal-computertomografie of een radiologische verkalkingsscore. Calcificaties zijn vroege en progressieve gebeurtenissen bij deze patiënten. PWV is sterk gerelateerd aan de mate van echografisch bepaalde arteriële calcificaties en EBCT-afgeleide kransslagadercalciumscore bij patiënten met chronische nierziekte.

Op calcium gebaseerde fosfaatbinders worden in verband gebracht met progressieve kransslagader- en aortaverkalking, vooral wanneer het mineraalmetabolisme niet goed onder controle is.

Sevelamer-hydrochloride is een krachtige, niet-calciumhoudende fosfaatbinder, die goed wordt verdragen bij ESRD. Vergeleken met op calcium gebaseerde fosfaatbinders, veroorzaakt sevelamer minder snel hypercalciëmie, lage PTH-spiegels en progressieve coronaire en aortacalcificatie bij hemodialysepatiënten. Bovendien heeft sevelamer een gunstig effect op het lipidenprofiel.

Er is minder bekend over de relatie tussen behandeling met sevelamer en progressie van arteriële stijfheid. Tot op heden is er één enkele studie die de invloed van sevelamer (versus calciumcarbonaat) op de ontwikkeling van arteriële stijfheid bij 15 ZvH-patiënten onderzoekt. Deze studies gebruikten dezelfde patiënten als historische controles en waren dus methodologisch nogal zwak. Bovendien was de follow-up vrij kort - 6 maanden.

Het doel van de studie is om in een gerandomiseerde open-label gecontroleerde studie het effect van sevelamer-hydrochloride op de ontwikkeling van arteriële stijfheidsparameters (pulsgolfsnelheid en augmentatie-index) bij chronische hemodialysepatiënten te kwantificeren en deze parameters te correleren met arteriële verkalking. beoordeeld aan de hand van een eerder beschreven radiologische score van arteriële verkalking en echocardiografische parameters (linkerventrikelhypertrofie, LV-dilatatie, systolische en diastolische disfunctie) zullen 240 chronisch klinisch stabiele (jonge tot middelbare leeftijd) hemodialysepatiënten worden geïncludeerd. Follow-up: 12 maanden Na de screening gaan de patiënten een wash-outperiode in voor alle momenteel gebruikte fosfaatbinders gedurende 2 weken. Alle patiënten met hyperfosfatemie (>1,8 mmol/l) tijdens de wash-outperiode komen in aanmerking voor randomisatie naar de behandelingsfase.

Bij de stratificatie wordt rekening gehouden met de Framingham-calcificatiescore, leeftijd, geslacht, diabetes, ZvH. De patiënt wordt gerandomiseerd (computergegenereerd) in een verhouding van 1:1 naar open-label sevelamer (RenagelR) 800 mg-tabletten of calciumacetaat 670 mg-tabletten. Vanwege de grootte, het uiterlijk en de smaak van de tabletten zullen noch de proefpersonen, noch de onderzoekers worden verblind.

De therapietrouw zal worden beoordeeld aan de hand van het regelmatig tellen van rekeningen. De startdosis van sevelamer en calciumacetaat wordt bepaald door de fosfaatbinder die de patiënt voorafgaand aan de wash-outperiode heeft gebruikt, op gram-basis te vervangen. De dosis fosfaatbinder moet worden getitreerd om een ​​serumfosforspiegel binnen het streefbereik van 1-1,6 mmol/L en een serumcalciumspiegel <2,6 mmol/L te bereiken. De maximale dosis elementair calcium per dag in de arm met calciumacetaat zal niet hoger zijn dan 1,5 g.

Serum geïoniseerd calcium wordt aangepast voor de serumalbumineconcentratie met behulp van de formule: aangepast Ca = totaal gemeten calcium +0,8 x (4,0 albumine g/dl). Na 4 weken kan de dosis fosfaatbinder, vitamine D-analoog en de dialysaatcalciumconcentratie worden getitreerd om het doelbereik te bereiken.

Studiebegeleiding zal strikt worden uitgevoerd in overeenstemming met de Verklaring van Helsinki en commissies voor menselijk onderzoek in de deelnemende centra/universiteiten. De K/DOQI-doelen voor serumfosfaat, serumcalcium en PTH worden nagestreefd tijdens de studie.

Gegevens over intact parathormoon, serum-calcium en fosfaat, Ca-P-product zullen maandelijks worden verzameld in de eerste drie maanden, daarna elke 3 maanden.

Vitamine D-toeslag alleen als tijdens de studie PTH-verhoging > 500 pg/ml; vitamine D helemaal niet als serumcalcium >2,6 mmol/L

Analyse omvat:

• correlatie tussen PWV, AIx, calcificatiescores en Ca-P-metabolismeparameters, lipidenparameters enz
• vermogen om de N/KDOQI-richtlijnen te bereiken met betrekking tot de beheersing van secundaire hyperparathyreoïdie - sevelamer-hydrochloride versus calciumacetaat
• stratificatie van PWV- en AIx-dynamica volgens verschillende categorieën De enige gepubliceerde referentie in de literatuur is die van Takenaka et al (NDT 2005); zij toonden in een kleine studie aan dat PWV na 6 maanden sevelamer-behandeling afneemt van 14,56 m/s tot 13,34 m/s, d.w.z. een afname van ongeveer 9% ten opzichte van pre-Sevelamer-waarden. Indien genormaliseerd naar BP (PWV gedeeld door corresponderend BP-niveau) dan nam PWV/BP af van 10,2 m/s/mmHg tot 9,3 m/s/mmHg - d.w.z. opnieuw een afname van ongeveer 9% ten opzichte van pre-Sevelamer-waarden.

Merk op dat in de voorgaande 6 maanden, terwijl CaCO3 werd gebruikt, de PWV aanzienlijk toenam met 30 tot 40% ten opzichte van de baseline-onderzoekswaarden (studie van Takenaka heeft een cross-overontwerp: 6 maanden op CaCO3 gevolgd door 6 maanden op Sevelamer). Er is ook geen informatie over AIx. Er is geen informatie in de literatuur over de invloed van Sevelamer op EID (GTN)-vasculaire functie of op EDD (flow-dependent hyperemia of beta2-agoniststimulatie)-vasculaire functie.

Onze ervaring is dat de gemiddelde PWV 7,19+/-1,88 is m/s, of indien gecorrigeerd voor overeenkomstige bloeddrukwaarden: PWV/BP = 5,14 +/- 1,3 m/s/mmHg. AIx is typisch 27,9 ± 11,9% bij ZvH-patiënten.

Als we aannemen dat de Sevelamer-groep ("behandelingsgroep") dezelfde afname van 9% in PWV zal hebben na 6 maanden vanaf de basislijn, zal de Ca-binder-groep ("controlegroep") geen verandering ondergaan (d.w.z. geen toename van PWV - "conservatieve benadering", maar verschilt van Takenaka's resultaten waar een toename van PWV werd gerapporteerd - zie hierboven), de standaarddeviatie van de PWV is 1,88 m/s in onze ervaring of 1,3 m/s/mmHg, de ratio van 1 tussen de controlearm en de drie behandelarmen, dan hebben we voor een power van 80% en een betrouwbaarheidsinterval van 95% 108 patiënten in elke arm nodig (105 als PWV/BP wordt gebruikt), 216 in totaal. Dit zal ook voldoende vermogen hebben om een ​​afname in AIx van slechts 4,6% of 16,5% ten opzichte van de uitgangswaarde in de behandelingsarm te detecteren. Dit is meestal minder dan na verschillende acute interventies (GTN, salbutamol, dialysesessie) of na transplantatie bij ZvH-patiënten.

Naleving is goed in onze eenheden en transplantatie is zeldzaam. Daarom verwachten we slechts een uitval van 10%. De uiteindelijke onderzoekspopulatie zou dus 240 patiënten moeten zijn. 120 patiënten zouden Sevelamer gedurende 6 maanden moeten krijgen.