Артериальная жесткость и кальцинаты у пациентов на гемодиализе, получающих севеламер или ацетат кальция

Терминальная стадия почечной недостаточности (ТХПН) представляет собой состояние повышенной жесткости артерий и обширных кальцинатов сосудов по сравнению с популяцией, не страдающей от почечной недостаточности. Как жесткость артерий, так и кальцификация артерий являются мощными предикторами смертности от всех причин и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с терминальной почечной недостаточностью. Механизмы, лежащие в основе повышенной скованности при уремии, точно не определены, но могут включать: хроническую перегрузку жидкостью, кальцификацию артерий, микровоспаление, повышенную симпатическую гиперактивность, активацию ренин-ангиотензиновой системы, повышенное окисление липидов и нарушения системы оксида азота.

Несколько исследований задокументировали прямую связь между степенью и тяжестью артериальной/коронарной кальцификации и исходом у диализных пациентов. Связь сильна независимо от того, оценивались ли артериальные кальцификации количественно с помощью электронно-лучевой компьютерной томографии или радиологической оценки кальцификации. Кальцинаты являются ранними и прогрессирующими явлениями у этих пациентов. PWV тесно связана со степенью сонографически определяемой артериальной кальцификации и показателем кальция в коронарных артериях, полученным с помощью EBCT, у пациентов с хроническим заболеванием почек.

Фосфат-связывающие препараты на основе кальция связаны с прогрессирующей кальцификацией коронарных артерий и аорты, особенно при плохом контроле минерального обмена.

Севеламера гидрохлорид является сильнодействующим не содержащим кальция фосфатсвязывающим средством, хорошо переносимым при ХПН. По сравнению с препаратами, связывающими фосфаты на основе кальция, севеламер с меньшей вероятностью вызывает гиперкальциемию, низкий уровень ПТГ и прогрессирующую кальцификацию коронарных артерий и аорты у пациентов, находящихся на гемодиализе. Кроме того, севеламер благоприятно влияет на липидный профиль.

Меньше известно о взаимосвязи между лечением севеламером и прогрессированием жесткости артерий. На сегодняшний день существует одно единственное исследование, в котором изучалось влияние севеламера (по сравнению с карбонатом кальция) на эволюцию жесткости артерий у 15 пациентов с БХ. В этом исследовании использовались те же пациенты в качестве исторического контроля, что было методологически довольно слабым. Тем более, что срок наблюдения был довольно коротким - 6 месяцев.

Целью исследования является количественная оценка в рандомизированном открытом контролируемом исследовании влияния севеламера гидрохлорида на эволюцию параметров жесткости артерий (скорости пульсовой волны и индекса аугментации) у пациентов с хроническим гемодиализом и корреляция этих параметров с кальцинозом артерий. оцениваются по ранее описанной радиологической шкале артериальной кальцификации и эхокардиографическим параметрам (гипертрофия левого желудочка, дилатация левого желудочка, систолическая и диастолическая дисфункция). Последующее наблюдение: 12 месяцев. После скрининга у пациентов начнется период вымывания всех используемых в настоящее время фосфатсвязывающих препаратов в течение 2 недель. Все пациенты с гиперфосфатемией (>1,8 ммоль/л) в период вымывания имеют право на рандомизацию в фазу лечения.

При стратификации будут учитываться оценка кальцификации Framingham, возраст, пол, диабет, возраст HD. Пациент будет рандомизирован (сгенерирован компьютером) в соотношении 1:1 для получения таблеток севеламера (RenagelR) по 800 мг или таблеток ацетата кальция по 670 мг в соотношении 1:1. Из-за размера, внешнего вида и вкуса таблеток ни испытуемые, ни исследователи не будут ослеплены.

Приверженность лечению будет оцениваться путем регулярного подсчета счетов. Начальная доза севеламера и ацетата кальция определяется путем замены фосфатсвязывающего препарата, используемого пациентом до периода вымывания, в пересчете на грамм на грамм. Дозу фосфатсвязывающего препарата следует титровать для достижения уровня фосфора в сыворотке в пределах целевого диапазона 1-1,6 ммоль/л и уровня кальция в сыворотке <2,6 ммоль/л. Максимальная доза элементарного кальция в день в группе ацетата кальция не будет превышать 1,5 г.

Ионизированный кальций в сыворотке будет скорректирован на концентрацию альбумина в сыворотке по формуле: скорректированный Ca = общий измеренный кальций +0,8 x (4,0-альбумин г/дл). Через 4 недели дозу фосфатсвязывающего препарата, аналога витамина D и концентрацию кальция в диализате можно титровать для достижения целевого диапазона.

Проведение исследования будет проводиться строго в соответствии с Хельсинкской декларацией и комитетами по исследованиям человека в участвующих центрах/университетах. Целевые значения K/DOQI для сывороточного фосфата, сывороточного кальция и паратгормона нацелены на исследование.

Данные об интактном паратгормоне, сывороточном кальции и фосфате, продукте Ca-P будут собираться ежемесячно в течение первых трех месяцев, а затем каждые 3 месяца.

Дозировка витамина D только в том случае, если во время исследования ПТГ повышается > 500 пг/мл; витамина D нет вообще, если кальций в сыворотке >2,6 ммоль/л

Анализ будет включать:

• корреляция между PWV, AIx, показателями кальцификации и параметрами метаболизма Ca-P, параметрами липидов и т. д.
• возможность достижения рекомендаций N/KDOQI в отношении контроля вторичного гиперпаратиреоза - севеламера гидрохлорид по сравнению с ацетатом кальция
• стратификация динамики PWV и AIx по разным категориям Единственная опубликованная ссылка в литературе сделана Takenaka et al (NDT 2005); в небольшом исследовании они показали, что после 6 месяцев лечения севеламером СРПВ снижается с 14,56 м/с до 13,34 м/с, т.е. снижение примерно на 9% по сравнению со значениями до приема севеламера. При нормализации к АД (СРПВ, деленная на соответствующий уровень АД) значение СРПВ/АД снизилось с 10,2 м/с/мм рт.ст. до 9,3 м/с/мм рт.ст., т.е. снова снижение примерно на 9% по сравнению со значениями до приема Севеламера.

Следует отметить, что за предыдущие 6 месяцев, принимая CaCO3, PWV значительно увеличилась на 30-40% по сравнению со значениями исходного исследования (исследование Takenaka имеет перекрестный дизайн: 6 месяцев на CaCO3, затем 6 месяцев на Sevelamer). Также отсутствует информация об AIx. В литературе нет информации о влиянии Севеламера на сосудистую функцию EID (GTN) или на EDD (зависимая от потока гиперемия или стимуляция бета2-агонистами) - сосудистую функцию.

По нашему опыту, среднее PWV составляет 7,19+/-1,88. м/с или с поправкой на соответствующие значения АД: СРПВ/АД = 5,14 +/- 1,3 м/с/мм рт.ст. AIx обычно составляет 27,9 ± 11,9% у пациентов с ГБ.

Если мы предположим, что группа Севеламера («группа лечения») будет иметь такое же снижение PWV на 9% через 6 месяцев по сравнению с исходным уровнем, группа, принимающая Са-связывающее средство («контрольная группа»), не будет иметь изменений (т. отсутствие увеличения СРПВ — «консервативный подход», но отличается от результатов Такенаки, где сообщалось об увеличении СРПВ — см. выше), стандартное отклонение СРПВ составляет 1,88 м/с в нашем опыте или 1,3 м/с/мм рт. отношение 1 между контрольной и тремя лечебными группами, то для мощности 80% и доверительного интервала 95% нам нужно 108 пациентов в каждой группе (105, если используется PWV/BP), всего 216. Это также будет иметь достаточную мощность для обнаружения снижения AIx всего на 4,6% или 16,5% от исходного уровня в группе лечения. Обычно это меньше, чем после различных неотложных вмешательств (ГТН, сальбутамол, сеанс диализа) или после трансплантации у больных ГД.

Комплаентность в наших подразделениях хорошая, трансплантация проводится редко. Поэтому мы ожидаем, что процент отсева составит всего 10%. Таким образом, конечная популяция исследования должна составлять 240 пациентов. 120 пациентов должны получать Севеламер в течение 6 месяцев.