Arteriell stivhet og forkalkninger hos hemodialysepasienter på sevelamer eller kalsiumacetat

End-stage renal disease (ESRD) er en tilstand av økt arteriell stivhet av omfattende karforkalkninger, sammenlignet med den ikke-nyre befolkningen. Både arteriell stivhet og arterielle forkalkninger er potente prediktorer for alle årsaker og kardiovaskulær dødelighet hos ESRD-pasienter. Underliggende mekanismer for økt stivhet ved uremi er ikke godt definert, men kan omfatte: kronisk væskeoverbelastning, arterielle forkalkninger, mikroinflammasjon, økt sympatisk hyperaktivitet, aktivering av renin-angiotensin-systemet, økt lipidoksidasjon og unormaliteter i nitrogenoksidsystemet.

Flere studier har dokumentert den direkte sammenhengen mellom omfang og alvorlighetsgrad av arterielle/koronare forkalkninger og utfall hos dialysepasienter. Sammenhengen er sterk uansett om arterielle forkalkninger ble kvantifisert ved elektronstråletomografi eller en radiologisk forkalkningsskåre. Forkalkninger er tidlige og progressive hendelser hos disse pasientene. PWV er sterkt relatert til graden av sonografisk bestemte arterielle forkalkninger og EBCT-avledet koronararteriekalsiumskår hos pasienter med kronisk nyresykdom.

Kalsiumbaserte fosfatbindere er assosiert med progressiv koronararterie og aortaforkalkning, spesielt når mineralmetabolismen ikke er godt kontrollert.

Sevelamerhydroklorid er et potent ikke-kalsiumholdig fosfatbindemiddel, godt tolerert i ESRD. Sammenlignet med kalsiumbaserte fosfatbindere er det mindre sannsynlig at sevelamer forårsaker hyperkalsemi, lave nivåer av PTH og progressiv koronar- og aortaforkalkning hos hemodialysepasienter. Dessuten har sevelamer en gunstig effekt på lipidprofilen.

Mindre er kjent om forholdet mellom sevelamerbehandling og progresjon av arteriell stivhet. Til dags dato er det én enkelt studie som undersøker påvirkningen av sevelamer (mot kalsiumkarbonat) på utviklingen av arteriell stivhet hos 15 HS-pasienter. Disse studiene brukte de samme pasientene som historiske kontroller, og var derfor metodisk ganske svake. Dessuten var oppfølgingen ganske kort - 6 måneder.

Målet med studien er å kvantifisere, i en randomisert åpnet-merket kontrollert studie, effekten av sevelamerhydroklorid på utviklingen av arterielle stivhetsparametre (pulsbølgehastighet og augmentasjonsindeksen) hos kroniske hemodialysepasienter og å korrelere disse parameterne med arteriell forkalkning vurdert ved en tidligere beskrevet radiologisk score av arteriell forkalkning og ekkokardiografiske parametere (venstre ventrikkelhypertrofi, LV dilatasjon, systolisk og diastolisk dysfunksjon) vil 240 kroniske klinisk stabile (unge til middels gamle) hemodialysepasienter inkluderes. Oppfølging: 12 måneder Etter screening vil pasientene gå inn i en utvaskingsperiode for alle for tiden brukte fosfatbindere i 2 uker. Alle pasienter med hyperfosfatemi (>1,8 mmol/l) i løpet av utvaskingsperioden er kvalifisert for randomisering inn i behandlingsfasen.

Stratifisering vil vurdere Framingham-forkalkningspoeng, alder, kjønn, diabetes, HD-årgang. Pasienten vil bli randomisert (datagenerert) i et 1:1-forhold til åpen etikett sevelamer (RenagelR) 800 mg tabletter eller kalsiumacetat 670 mg tabletter. På grunn av størrelsen, utseendet og smaken til tablettene vil verken forsøkspersonene eller etterforskerne bli blindet.

Etterlevelse av behandlingen vil bli vurdert ved vanlig regning. Startdosen av sevelamer og kalsiumacetat bestemmes ved å erstatte fosfatbindemiddelet som ble brukt av pasienten før utvaskingsperioden på gram til gram basis. Dosen av fosfatbindemiddel bør titreres for å oppnå et serumfosfornivå i målområdet 1-1,6 mmol/L og et serumkalsiumnivå <2,6 mmol/L. Maksimal elementært kalsiumdose/dag i kalsiumacetatarmen vil ikke overstige 1,5 g.

Serumionisert kalsium vil bli justert for serumalbuminkonsentrasjonen ved å bruke formelen: justert Ca = totalt målt kalsium +0,8 x (4,0-albumin g/dL). Etter 4 uker kan dosen av fosfatbinder, vitamin D-analog og dialysatkalsiumkonsentrasjonen titreres for å nå målområdet.

Studiegjennomføring vil bli utført strengt i samsvar med Helsinki-erklæringen og komiteer for menneskelig forskning i de deltakende sentrene/universitetene. K/DOQI-målene for serumfosfat, serum-kalsium og PTH er rettet under studien.

Data om intakt parathormon, serum-kalsium og fosfat, Ca-P-produkt vil bli samlet inn månedlig i løpet av de første tre månedene, hver tredje måned senere.

Vitamin D-tilskudd bare hvis PTH øker > 500 pg/ml under studien; vitamin D ikke i det hele tatt hvis serumkalsium >2,6 mmol/L

Analysen vil omfatte:

• korrelasjon mellom PWV, AIx, forkalkningsskår og Ca-P metabolisme parametere, lipid parametere etc
• evne til å nå N/KDOQI-retningslinjene for kontroll av sekundær hyperparatyreoidisme - sevelamerhydroklorid versus kalsiumacetat
• stratifisering av PWV- og AIx-dynamikk i henhold til ulike kategorier Den eneste publiserte referansen i litteraturen er av Takenaka et al (NDT 2005); de viste i en liten studie at etter 6 måneders sevelamerbehandling synker PWV fra 14,56 m/s til 13,34 m/s, dvs. en nedgang på omtrent 9 % fra pre-Sevelamer-verdier. Hvis normalisert til BP (PWV delt på tilsvarende BP-nivå) enn PWV/BP sank fra 10,2 m/s/mmHg til 9,3 m/s/mmHg - det vil si igjen en reduksjon på omtrent 9 % fra pre-Sevelamer-verdier.

Merk at i løpet av de siste 6 månedene, mens på CaCO3, økte PWV betydelig med 30 til 40 % fra baseline studieverdier (studie av Takenaka har en cross-over design: 6 måneder på CaCO3 etterfulgt av 6 måneder på Sevelamer). Det er heller ikke gitt informasjon om AIx. Det er ingen informasjon i litteraturen om virkningen av Sevelamer på EID (GTN) - vaskulær funksjon eller på EDD (strømningsavhengig hyperemi eller beta2-agoniststimulering) - vaskulær funksjon.

Vår erfaring er at gjennomsnittlig PWV er 7,19+/-1,88 m/s, eller hvis korrigert for tilsvarende BP-verdier: PWV/BP = 5,14 +/- 1,3 m/s/mmHg. AIx er typisk 27,9±11,9 % hos HS-pasienter.

Hvis vi antar at Sevelamer-gruppen ("behandlingsgruppen") vil ha samme 9 % reduksjon i PWV ved 6 måneder, fra baseline, vil Ca-bindergruppen ("kontrollgruppen") ikke ha noen endring (dvs. ingen økning i PWV - "konservativ tilnærming", men forskjellig fra Takenakas resultater der en økning i PWV ble rapportert - se ovenfor), er standardavviket til PWV 1,88 m/s etter vår erfaring eller 1,3 m/s/mmHg, forhold på 1 mellom kontroll- og tre behandlingsarmene, enn for en styrke på 80 % og et konfidensintervall på 95 % trenger vi 108 pasienter i hver arm (105 hvis PWV/BP brukes), 216 totalt. Dette vil også ha tilstrekkelig kraft til å oppdage en reduksjon i AIx på bare 4,6 % eller 16,5 % fra baseline i behandlingsarmen. Dette er vanligvis mindre enn det som er registrert etter ulike akutte intervensjoner (GTN, salbutamol, dialysesesjon) eller etter transplantasjon hos HS-pasienter.

Overholdelse er god i våre enheter og transplantasjon er sjelden. Derfor forventer vi kun et frafall på 10 %. Dermed bør den endelige studiepopulasjonen være 240 pasienter. 120 pasienter bør få Sevelamer i 6 måneder.