Arteriel stivhed og forkalkninger hos hæmodialysepatienter på sevelamer eller calciumacetat

End-stage renal disease (ESRD) er en tilstand af øget arteriel stivhed af omfattende karforkalkninger sammenlignet med den ikke-renale befolkning. Både arteriel stivhed og arterielle forkalkninger er potente forudsigere for alle årsager og kardiovaskulær dødelighed hos ESRD-patienter. Underliggende mekanismer for øget stivhed ved uræmi er ikke veldefinerede, men kan omfatte: kronisk væskeoverbelastning, arterielle forkalkninger, mikroinflammation, øget sympatisk hyperaktivitet, aktivering af renin-angiotensin-systemet, øget lipidoxidation og abnormiteter i nitrogenoxidsystemet.

Adskillige undersøgelser har dokumenteret den direkte sammenhæng mellem omfanget og sværhedsgraden af ​​arterielle/koronare forkalkninger og udfald hos dialysepatienter. Forholdet er stærkt, uanset om arterielle forkalkninger blev kvantificeret ved hjælp af elektron-strålecomputertomografi eller en radiologisk forkalkningsscore. Forkalkninger er tidlige og progressive hændelser hos disse patienter. PWV er stærkt relateret til graden af ​​sonografisk bestemte arterielle forkalkninger og EBCT-afledt coronararteriecalciumscore hos patienter med kronisk nyresygdom.

Calciumbaserede fosfatbindere er forbundet med progressiv koronararterie og aortaforkalkning, især når mineralmetabolismen ikke er godt kontrolleret.

Sevelamerhydrochlorid er et potent ikke-calciumholdigt fosfatbindemiddel, der tolereres godt i ESRD. Sammenlignet med calciumbaserede fosfatbindere er det mindre sandsynligt, at sevelamer forårsager hypercalcæmi, lave niveauer af PTH og progressiv koronar- og aortaforkalkning hos hæmodialysepatienter. Desuden har sevelamer en gunstig effekt på lipidprofilen.

Mindre er kendt om forholdet mellem sevelamerbehandling og progression af arteriel stivhed. Til dato er der en enkelt undersøgelse, der undersøger indflydelsen af ​​sevelamer (versus calciumcarbonat) på udviklingen af ​​arteriel stivhed hos 15 HS-patienter. Disse undersøgelser brugte de samme patienter som historiske kontroller og var således metodologisk ret svage. Desuden var opfølgningen ret kort - 6 måneder.

Formålet med undersøgelsen er i et randomiseret åbnet-mærket kontrolleret forsøg at kvantificere effekten af ​​sevelamerhydrochlorid på udviklingen af ​​arterielle stivhedsparametre (pulsbølgehastighed og augmentationsindekset) hos kroniske hæmodialysepatienter og at korrelere disse parametre med arteriel forkalkning vurderet ved en tidligere beskrevet radiologisk score af arteriel forkalkning og ekkokardiografiske parametre (venstre ventrikulær hypertrofi, LV dilatation, systolisk og diastolisk dysfunktion) vil 240 kroniske klinisk stabile (unge-til-mellemaldrende) hæmodialysepatienter blive inkluderet. Opfølgning: 12 måneder Efter screening vil patienterne gå ind i en udvaskningsperiode for alle aktuelt anvendte fosfatbindere i 2 uger. Alle patienter med hyperfosfatæmi (>1,8 mmol/l) i udvaskningsperioden er berettiget til randomisering i behandlingsfasen.

Stratificering vil tage hensyn til Framingham-forkalkningsscore, alder, køn, diabetes, HD-årgang. Patienten vil blive randomiseret (computergenereret) i et 1:1-forhold til open label sevelamer (RenagelR) 800 mg tabletter eller calciumacetat 670 mg tabletter. På grund af tabletternes størrelse, udseende og smag vil hverken forsøgspersonerne eller efterforskerne blive blindet.

Overholdelse af behandlingen vil blive vurderet ved regelmæssig regning. Startdosis af sevelamer og calciumacetat bestemmes ved at erstatte det fosfatbindemiddel, som patienten brugte før udvaskningsperioden på gram til gram basis. Doseringen af ​​fosfatbinder bør titreres for at opnå et serumfosforniveau i målområdet på 1-1,6 mmol/L og et serumcalciumniveau <2,6 mmol/L. Den maksimale elementært calciumdosis/dag i calciumacetatarmen vil ikke overstige 1,5 g.

Serumioniseret calcium vil blive justeret for serumalbuminkoncentrationen ved hjælp af formlen: justeret Ca = total målt calcium +0,8 x (4,0-albumin g/dL). Efter 4 uger kan dosis af fosfatbinder, vitamin D-analog og dialysat-calciumkoncentrationen titreres for at nå målområdet.

Gennemførelse af undersøgelser vil blive udført strengt i overensstemmelse med Helsinki-erklæringen og komiteer for menneskelig forskning i de deltagende centre/universiteter. K/DOQI-målene for serumfosfat, serum-calcium og PTH er tilsigtet under undersøgelsen.

Data om intakt parathormon, serum-calcium og fosfat, Ca-P-produkt vil blive indsamlet månedligt i de første tre måneder, hver tredje måned senere.

D-vitamintilskud kun, hvis PTH under undersøgelsen stiger > 500 pg/ml; D-vitamin slet ikke, hvis serumcalcium >2,6 mmol/L

Analysen vil omfatte:

• korrelation mellem PWV, AIx, forkalkningsscore og Ca-P metabolismeparametre, lipidparametre osv.
• evne til at nå N/KDOQI retningslinjerne vedrørende kontrol af sekundær hyperparathyroidisme - sevelamer hydrochlorid versus calciumacetat
• stratificering af PWV og AIx dynamik i henhold til forskellige kategorier. Den eneste publicerede reference i litteraturen er af Takenaka et al (NDT 2005); de viste i en lille undersøgelse, at efter 6 måneders sevelamerbehandling falder PWV fra 14,56 m/s til 13,34 m/s, dvs. et fald på ca. 9% fra præ-Sevelamer værdier. Hvis normaliseret til BP (PWV divideret med tilsvarende BP-niveau) end PWV/BP faldt fra 10,2 m/s/mmHg til 9,3 m/s/mmHg - dvs igen et fald på ca. 9% fra præ-Sevelamer-værdier.

Det skal bemærkes, at i de foregående 6 måneder, mens det var på CaCO3, steg PWV signifikant med 30 til 40 % fra baseline undersøgelsesværdier (undersøgelse af Takenaka har et cross-over design: 6 måneder på CaCO3 efterfulgt af 6 måneder på Sevelamer). Der er heller ingen oplysninger om AIx. Der er ingen information i litteraturen om virkningen af ​​Sevelamer på EID (GTN) - vaskulær funktion eller på EDD (flow-afhængig hyperæmi eller beta2 agonist stimulation) - vaskulær funktion.

Vores erfaring er, at den gennemsnitlige PWV er 7,19+/-1,88 m/s, eller hvis korrigeret for tilsvarende BP-værdier: PWV/BP = 5,14 +/- 1,3 m/s/mmHg. AIx er typisk 27,9±11,9% hos HS-patienter.

Hvis vi antager, at Sevelamer-gruppen ("behandlingsgruppen") vil have det samme 9% fald i PWV efter 6 måneder, fra baseline, vil Ca-bindergruppen ("kontrolgruppen") ikke have nogen ændring (dvs. ingen stigning i PWV - "konservativ tilgang", men forskellig fra Takenakas resultater, hvor en stigning i PWV blev rapporteret - se ovenfor), er standardafvigelsen for PWV 1,88 m/s efter vores erfaring eller 1,3 m/s/mmHg, forhold på 1 mellem kontrol- og tre behandlingsarme, end for en styrke på 80 % og et konfidensinterval på 95 % har vi brug for 108 patienter i hver arm (105 hvis PWV/BP anvendes), 216 i alt. Dette vil også have tilstrækkelig kraft til at detektere et fald i AIx på kun 4,6 % eller 16,5 % fra baseline i behandlingsarmen. Dette er normalt mindre end det, der er registreret efter forskellige akutte indgreb (GTN, salbutamol, dialysesession) eller efter transplantation hos HS-patienter.

Overholdelse er god i vores enheder, og transplantation er sjælden. Derfor forventer vi kun et frafald på 10 %. Den endelige undersøgelsespopulation bør således være 240 patienter. 120 patienter skal have Sevelamer i 6 måneder.