Rigidez arterial y calcificaciones en pacientes en hemodiálisis en sevelamer o acetato de calcio

La enfermedad renal en etapa terminal (ESRD, por sus siglas en inglés) es un estado de aumento de la rigidez arterial de calcificaciones de vasos extensos, en comparación con la población no renal. Tanto la rigidez arterial como las calcificaciones arteriales son potentes predictores de mortalidad cardiovascular y por todas las causas en pacientes con ESRD. Los mecanismos subyacentes del aumento de la rigidez en la uremia no están bien definidos, pero pueden incluir: sobrecarga crónica de líquidos, calcificaciones arteriales, microinflamación, aumento de la hiperactividad simpática, activación del sistema renina-angiotensina, aumento de la oxidación de lípidos y anomalías del sistema de óxido nítrico.

Varios estudios han documentado la relación directa entre la extensión y la gravedad de las calcificaciones arteriales/coronarias y el resultado en pacientes en diálisis. La relación es fuerte sin importar si las calcificaciones arteriales se cuantificaron mediante tomografía computarizada por haz de electrones o una puntuación de calcificación radiológica. Las calcificaciones son eventos tempranos y progresivos en estos pacientes. La VOP está fuertemente relacionada con el grado de calcificaciones arteriales determinadas por ecografía y la puntuación de calcio en las arterias coronarias derivada de la EBCT en pacientes con enfermedad renal crónica.

Los quelantes de fosfato a base de calcio están asociados con la calcificación progresiva de la arteria coronaria y la aorta, especialmente cuando el metabolismo mineral no está bien controlado.

El clorhidrato de sevelamer es un potente quelante de fosfato que no contiene calcio, bien tolerado en la ESRD. En comparación con los quelantes de fosfato a base de calcio, es menos probable que el sevelamer cause hipercalcemia, niveles bajos de PTH y calcificación aórtica y coronaria progresiva en pacientes en hemodiálisis. Además, el sevelamer tiene un efecto favorable sobre el perfil lipídico.

Se sabe menos sobre la relación entre el tratamiento con sevelamer y la progresión de la rigidez arterial. Hasta la fecha, existe un único estudio que examina la influencia del sevelamer (frente al carbonato de calcio) en la evolución de la rigidez arterial en 15 pacientes en HD. Estos estudios utilizaron los mismos pacientes como controles históricos, por lo que metodológicamente son bastante débiles. Además, el seguimiento fue bastante corto: 6 meses.

El objetivo del estudio es cuantificar, en un ensayo controlado, aleatorizado y abierto, el efecto del clorhidrato de sevelámero sobre la evolución de los parámetros de rigidez arterial (velocidad de la onda de pulso e índice de aumento) en pacientes en hemodiálisis crónica y correlacionar estos parámetros con la calcificación arterial. evaluados mediante un score radiológico previamente descrito de calcificación arterial y parámetros ecocardiográficos (hipertrofia ventricular izquierda, dilatación del VI, disfunción sistólica y diastólica) se incluirán 240 pacientes en hemodiálisis clínicamente estables (jóvenes a mediana edad). Seguimiento: 12 meses Después de la selección, los pacientes entrarán en un período de lavado de todos los quelantes de fosfato utilizados actualmente durante 2 semanas. Todos los pacientes con hiperfosfatemia (>1,8 mmol/l) durante el período de lavado elegibles para la aleatorización en la fase de tratamiento.

La estratificación tendrá en cuenta la puntuación de calcificación de Framingham, la edad, el sexo, la diabetes, la antigüedad de la HD. El paciente será aleatorizado (generado por computadora) en una proporción de 1:1 a tabletas abiertas de sevelamer (RenagelR) de 800 mg o tabletas de acetato de calcio de 670 mg. Debido al tamaño, apariencia y sabor de las tabletas, ni los sujetos ni los investigadores serán cegados.

La adherencia al tratamiento se evaluará mediante el recuento regular de facturas. La dosis inicial de sevelamer y acetato de calcio se determina reemplazando el quelante de fosfato usado por el paciente antes del período de lavado en una base de gramo a gramo. La dosis de quelante de fosfato debe titularse para lograr un nivel de fósforo sérico en el rango objetivo de 1-1,6 mmol/L y un nivel de calcio sérico <2,6 mmol/L. La dosis máxima de calcio elemental/día en el brazo de acetato de calcio no excederá de 1,5 g.

El calcio ionizado sérico se ajustará para la concentración de albúmina sérica mediante la fórmula: Ca ajustado = calcio total medido +0,8 x (4,0-albúmina g/dL). Después de 4 semanas, la dosis de quelante de fosfato, el análogo de la vitamina D y la concentración de calcio en el dializado se pueden ajustar para alcanzar el rango objetivo.

La realización del estudio se llevará a cabo de conformidad estricta con la Declaración de Helsinki y los Comités de Investigación Humana de los centros/universidades participantes. Los objetivos K/DOQI para el fosfato sérico, el calcio sérico y la PTH están previstos durante el estudio.

Los datos sobre la parathormona intacta, el calcio sérico y el fosfato, el producto Ca-P se recopilarán mensualmente en los primeros tres meses, cada 3 meses después.

Asignación de vitamina D solo si durante el estudio la PTH aumenta > 500 pg/ml; vitamina D nada si el calcio sérico >2.6 mmol/L

El análisis incluirá:

• correlación entre PWV, AIx, puntajes de calcificación y parámetros del metabolismo Ca-P, parámetros de lípidos, etc.
• capacidad de alcanzar las guías N/KDOQI sobre el control del hiperparatiroidismo secundario - clorhidrato de sevelamer versus acetato de calcio
• estratificación de la dinámica de PWV y AIx según diferentes categorías La única referencia publicada en la literatura es de Takenaka et al (NDT 2005); demostraron en un pequeño estudio que después de 6 meses de tratamiento con sevelamer, la PWV disminuye de 14,56 m/s a 13,34 m/s, es decir, una disminución de aproximadamente el 9 % con respecto a los valores previos a Sevelamer. Si se normaliza a BP (PWV dividido por el nivel de BP correspondiente), PWV/BP disminuyó de 10,2 m/s/mmHg a 9,3 m/s/mmHg, es decir, una vez más una disminución de aproximadamente el 9 % con respecto a los valores previos a Sevelamer.

Cabe destacar que en los 6 meses anteriores, mientras tomaba CaCO3, la VOP aumentó significativamente entre un 30 y un 40 % con respecto a los valores de referencia del estudio (el estudio de Takenaka tiene un diseño cruzado: 6 meses con CaCO3 seguidos de 6 meses con Sevelamer). Tampoco se proporciona información sobre AIx. No hay información en la literatura sobre el impacto de Sevelamer en la función vascular EID (GTN) o en la función vascular EDD (hiperemia dependiente del flujo o estimulación del agonista beta2).

En nuestra experiencia, el PWV medio es 7,19+/-1,88 m/s, o si se corrige para los valores de PA correspondientes: PWV/BP = 5,14 +/- 1,3 m/s/mmHg. AIx es típicamente 27,9 ± 11,9% en pacientes en HD.

Si asumimos que el grupo de sevelámero ("grupo de tratamiento") tendrá la misma disminución del 9 % en la VOP a los 6 meses, desde el inicio, el grupo que se une al calcio ("grupo de control") no tendrá ningún cambio (es decir, sin aumento en PWV - "enfoque conservador", pero diferente de los resultados de Takenaka donde se informó un aumento en PWV - ver arriba), la desviación estándar de PWV es 1.88 m/s en nuestra experiencia o 1.3 m/s/mmHg, el relación de 1 entre los brazos de control y tres de tratamiento, que para un poder del 80% y un intervalo de confianza del 95% necesitamos 108 pacientes en cada brazo (105 si se usa PWV/BP), 216 en total. Esto también tendrá poder suficiente para detectar una disminución en AIx de solo 4,6 % o 16,5 % desde el inicio en el brazo de tratamiento. Suele ser inferior al registrado tras distintas intervenciones agudas (GTN, salbutamol, sesión de diálisis) o tras el trasplante en pacientes en HD.

El cumplimiento es bueno en nuestras unidades y el trasplante es raro. Por lo tanto, esperamos solo una tasa de abandono del 10%. Por lo tanto, la población final del estudio debe ser de 240 pacientes. 120 pacientes deben recibir Sevelamer durante 6 meses.