Arterielle Steifheit und Verkalkungen bei Hämodialysepatienten unter Sevelamer oder Calciumacetat

Die terminale Niereninsuffizienz (ESRD) ist ein Zustand erhöhter arterieller Steifheit ausgedehnter Gefäßverkalkungen im Vergleich zur nicht renalen Population. Sowohl Arteriensteifigkeit als auch Arterienverkalkungen sind starke Prädiktoren für Gesamtmortalität und kardiovaskuläre Mortalität bei ESRD-Patienten. Die zugrunde liegenden Mechanismen für erhöhte Steifheit bei Urämie sind nicht genau definiert, können aber umfassen: chronische Flüssigkeitsüberladung, arterielle Verkalkungen, Mikroentzündung, erhöhte sympathische Hyperaktivität, Aktivierung des Renin-Angiotensin-Systems, erhöhte Lipidoxidation und Anomalien des Stickoxidsystems.

Mehrere Studien haben die direkte Beziehung zwischen dem Ausmaß und der Schwere von Arterien-/Koronarverkalkungen und dem Outcome bei Dialysepatienten dokumentiert. Die Beziehung ist stark, unabhängig davon, ob Arterienverkalkungen durch Elektronenstrahl-Computertomographie oder einen radiologischen Verkalkungsscore quantifiziert wurden. Verkalkungen sind frühe und fortschreitende Ereignisse bei diesen Patienten. PWV steht in engem Zusammenhang mit dem Grad der sonographisch bestimmten arteriellen Verkalkungen und dem EBCT-abgeleiteten Koronararterien-Calcium-Score bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung.

Calciumbasierte Phosphatbinder werden mit fortschreitender Koronararterien- und Aortenverkalkung in Verbindung gebracht, insbesondere wenn der Mineralstoffwechsel nicht gut kontrolliert ist.

Sevelamerhydrochlorid ist ein wirksamer, nicht kalziumhaltiger Phosphatbinder, der bei ESRD gut vertragen wird. Im Vergleich zu Calcium-basierten Phosphatbindern verursacht Sevelamer bei Hämodialysepatienten mit geringerer Wahrscheinlichkeit Hyperkalzämie, niedrige PTH-Spiegel und fortschreitende Koronar- und Aortenverkalkung. Darüber hinaus wirkt sich Sevelamer günstig auf das Lipidprofil aus.

Weniger bekannt ist der Zusammenhang zwischen der Behandlung mit Sevelamer und dem Fortschreiten der arteriellen Steifigkeit. Bis heute gibt es eine einzige Studie, die den Einfluss von Sevelamer (im Vergleich zu Calciumcarbonat) auf die Entwicklung der Arteriensteifigkeit bei 15 Huntington-Patienten untersucht. Diese Studie verwendete dieselben Patienten als historische Kontrollen und war daher methodisch eher schwach. Außerdem war das Follow-up ziemlich kurz – 6 Monate.

Ziel der Studie ist es, in einer randomisierten, offenen, kontrollierten Studie die Wirkung von Sevelamerhydrochlorid auf die Entwicklung arterieller Steifigkeitsparameter (Pulswellengeschwindigkeit und Augmentationsindex) bei chronischen Hämodialysepatienten zu quantifizieren und diese Parameter mit Arterienverkalkung zu korrelieren beurteilt anhand eines zuvor beschriebenen radiologischen Scores der arteriellen Verkalkung und echokardiographischer Parameter (linksventrikuläre Hypertrophie, LV-Dilatation, systolische und diastolische Dysfunktion) werden 240 chronisch klinisch stabile Hämodialysepatienten (junges bis mittleres Alter) eingeschlossen. Follow-up: 12 Monate Nach dem Screening treten die Patienten für 2 Wochen in eine Auswaschphase für alle derzeit verwendeten Phosphatbinder ein. Alle Patienten mit Hyperphosphatämie (>1,8 mmol/l) während der Auswaschphase, die für eine Randomisierung in die Behandlungsphase in Frage kommen.

Die Stratifizierung berücksichtigt den Framingham-Verkalkungs-Score, Alter, Geschlecht, Diabetes, HD-Jahrgang. Der Patient wird randomisiert (computergeneriert) in einem Verhältnis von 1:1 zu Open-Label-Sevelamer (Renagel®) 800-mg-Tabletten oder Calciumacetat-670-mg-Tabletten. Aufgrund der Größe, des Aussehens und des Geschmacks der Tabletten werden weder die Probanden noch die Untersucher geblendet.

Die Einhaltung der Behandlung wird durch regelmäßige Rechnungszählung beurteilt. Die Anfangsdosis von Sevelamer und Calciumacetat wird durch Ersetzen des vom Patienten vor der Auswaschphase verwendeten Phosphatbinders auf Gramm-zu-Gramm-Basis bestimmt. Die Dosis des Phosphatbinders sollte titriert werden, um einen Serum-Phosphatspiegel im Zielbereich von 1-1,6 mmol/l und einen Serum-Calciumspiegel < 2,6 mmol/l zu erreichen. Die maximale Tagesdosis an elementarem Calcium im Calciumacetat-Arm wird 1,5 g nicht überschreiten.

Das ionisierte Serumkalzium wird anhand der folgenden Formel für die Serumalbuminkonzentration angepasst: angepasstes Ca = gemessenes Gesamtkalzium +0,8 x (4,0-Albumin g/dL). Nach 4 Wochen kann die Dosis von Phosphatbinder, Vitamin-D-Analogon und die Calciumkonzentration im Dialysat auf den Zielbereich titriert werden.

Die Studiendurchführung erfolgt streng nach der Deklaration von Helsinki und den Committees on Human Research in den beteiligten Zentren/Universitäten. Die K/DOQI-Ziele für Serumphosphat, Serumcalcium und PTH werden während der Studie angestrebt.

Daten zu intaktem Parathormon, Serum-Kalzium und Phosphat, Ca-P-Produkt werden in den ersten drei Monaten monatlich erhoben, danach alle 3 Monate.

Vitamin-D-Gabe nur, wenn während der Studie PTH-Anstieg > 500 pg/ml; Vitamin D überhaupt nicht, wenn Serumkalzium >2,6 mmol/L

Die Analyse umfasst:

• Korrelation zwischen PWV, AIx, Verkalkungsscores und Ca-P-Stoffwechselparametern, Lipidparametern etc
• Fähigkeit, die N/KDOQI-Richtlinien zur Kontrolle des sekundären Hyperparathyreoidismus zu erreichen – Sevelamerhydrochlorid versus Calciumacetat
• Stratifizierung der PWV- und AIx-Dynamik nach verschiedenen Kategorien Die einzige veröffentlichte Referenz in der Literatur stammt von Takenaka et al (NDT 2005); Sie zeigten in einer kleinen Studie, dass die PWV nach 6 Monaten Behandlung mit Sevelamer von 14,56 m/s auf 13,34 m/s abnimmt, d. h. eine Abnahme von etwa 9 % gegenüber den Werten vor Sevelamer. Bei Normalisierung auf BP (PWV geteilt durch entsprechenden BP-Wert) sank PWV/BP von 10,2 m/s/mmHg auf 9,3 m/s/mmHg – d. h. erneut eine Abnahme von etwa 9 % gegenüber den Werten vor Sevelamer.

Bemerkenswert ist, dass das PWV in den vorangegangenen 6 Monaten unter CaCO3 signifikant um 30 bis 40 % gegenüber den Ausgangswerten der Studie anstieg (die Studie mit Takenaka hat ein Cross-Over-Design: 6 Monate mit CaCO3, gefolgt von 6 Monaten mit Sevelamer). Auch gibt es keine Informationen zu AIx. In der Literatur gibt es keine Informationen über die Auswirkungen von Sevelamer auf die EID (GTN)-Gefäßfunktion oder auf die EDD (flussabhängige Hyperämie oder Beta2-Agonist-Stimulation)-Gefäßfunktion.

Unserer Erfahrung nach liegt der mittlere PWV bei 7,19 +/- 1,88 m/s oder bei Korrektur entsprechender BD-Werte: PWV/BD = 5,14 +/- 1,3 m/s/mmHg. AIx beträgt typischerweise 27,9 ± 11,9 % bei Huntington-Patienten.

Wenn wir davon ausgehen, dass die Sevelamer-Gruppe ("Behandlungsgruppe") nach 6 Monaten gegenüber dem Ausgangswert die gleiche Abnahme des PWV um 9 % aufweisen wird, wird die Ca-Binder-Gruppe ("Kontrollgruppe") keine Veränderung aufweisen (d. h. kein Anstieg des PWV – „konservativer Ansatz“, aber abweichend von den Ergebnissen von Takenaka, wo ein Anstieg des PWV berichtet wurde – siehe oben), beträgt die Standardabweichung des PWV unserer Erfahrung nach 1,88 m/s oder 1,3 m/s/mmHg Verhältnis von 1 zwischen dem Kontroll- und drei Behandlungsarmen, dann benötigen wir für eine Power von 80 % und ein Konfidenzintervall von 95 % 108 Patienten in jedem Arm (105, wenn PWV/BP verwendet wird), insgesamt 216. Dies wird auch eine ausreichende Leistung haben, um eine Abnahme von AIx von nur 4,6 % oder 16,5 % gegenüber dem Ausgangswert im Behandlungsarm zu erkennen. Dies ist in der Regel weniger als nach verschiedenen akuten Interventionen (GTN, Salbutamol, Dialysesitzung) oder nach Transplantation bei Huntington-Patienten.

Die Compliance ist in unseren Einheiten gut und Transplantationen sind selten. Daher rechnen wir nur mit einer Abbrecherquote von 10%. Somit sollte die endgültige Studienpopulation 240 Patienten umfassen. 120 Patienten sollten Sevelamer für 6 Monate erhalten.