Raideur artérielle et calcifications chez les patients hémodialysés sous sevelamer ou acétate de calcium

L'insuffisance rénale terminale (IRT) est un état d'augmentation de la rigidité artérielle des calcifications vasculaires étendues, par rapport à la population non rénale. La rigidité artérielle et les calcifications artérielles sont de puissants prédicteurs de la mortalité toutes causes confondues et cardiovasculaire chez les patients atteints d'IRT. Les mécanismes sous-jacents à l'augmentation de la rigidité dans l'urémie ne sont pas bien définis, mais peuvent inclure : une surcharge hydrique chronique, des calcifications artérielles, une microinflammation, une hyperactivité sympathique accrue, une activation du système rénine-angiotensine, une oxydation accrue des lipides et des anomalies du système d'oxyde nitrique.

Plusieurs études ont documenté la relation directe entre l'étendue et la gravité des calcifications artérielles/coronaires et les résultats chez les patients dialysés. La relation est forte, peu importe si les calcifications artérielles ont été quantifiées par tomodensitométrie à faisceau d'électrons ou par un score de calcification radiologique. Les calcifications sont des événements précoces et progressifs chez ces patients. La PWV est fortement liée au degré de calcifications artérielles déterminées par échographie et au score de calcium de l'artère coronaire dérivé de l'EBCT chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique.

Les chélateurs de phosphate à base de calcium sont associés à une calcification progressive de l'artère coronaire et de l'aorte, en particulier lorsque le métabolisme minéral n'est pas bien contrôlé.

Le chlorhydrate de sevelamer est un chélateur de phosphate puissant ne contenant pas de calcium, bien toléré dans l'IRT. Comparé aux chélateurs de phosphate à base de calcium, le sevelamer est moins susceptible de provoquer une hypercalcémie, de faibles taux de PTH et une calcification coronarienne et aortique progressive chez les patients hémodialysés. De plus, le sevelamer a un effet favorable sur le profil lipidique.

On en sait moins sur la relation entre le traitement au sevelamer et la progression de la raideur artérielle. À ce jour, il existe une seule étude examinant l'influence du sevelamer (versus le carbonate de calcium) sur l'évolution de la rigidité artérielle chez 15 patients MH. Ces études ont utilisé les mêmes patients que les contrôles historiques, étant donc méthodologiquement plutôt faibles. De plus, le suivi a été assez court - 6 mois.

L'objectif de l'étude est de quantifier, dans un essai contrôlé randomisé ouvert, l'effet du chlorhydrate de sevelamer sur l'évolution des paramètres de rigidité artérielle (vitesse de l'onde de pouls et indice d'augmentation) chez les patients hémodialysés chroniques et de corréler ces paramètres avec la calcification artérielle évalués par un score radiologique préalable décrit de calcification artérielle et des paramètres échocardiographiques (hypertrophie ventriculaire gauche, dilatation du VG, dysfonction systolique et diastolique) 240 patients hémodialysés chroniques cliniquement stables (jeunes à d'âge moyen) seront inclus. Suivi : 12 mois Après le dépistage, les patients entreront dans une période de sevrage pour tous les chélateurs de phosphate actuellement utilisés pendant 2 semaines. Tous les patients présentant une hyperphosphatémie (> 1,8 mmol/l) pendant la période de sevrage éligibles pour la randomisation dans la phase de traitement.

La stratification prendra en compte le score de calcification de Framingham, l'âge, le sexe, le diabète, le millésime HD Le patient sera randomisé (généré par ordinateur) dans un rapport 1: 1 pour recevoir des comprimés de sevelamer (RenagelR) à 800 mg ou des comprimés d'acétate de calcium à 670 mg. En raison de la taille, de l'apparence et du goût des comprimés, ni les sujets ni les enquêteurs ne seront aveuglés.

L'observance du traitement sera évaluée par le décompte régulier des factures. La dose initiale de sevelamer et d'acétate de calcium déterminée en remplaçant le chélateur de phosphate utilisé par le patient avant la période de sevrage sur une base gramme à gramme. La dose de chélateur de phosphate doit être titrée pour atteindre un niveau de phosphore sérique dans la plage cible de 1-1,6 mmol/L et un niveau de calcium sérique <2,6 mmol/L. La dose maximale de calcium élémentaire/jour dans le bras acétate de calcium ne dépassera pas 1,5 g.

Le calcium sérique ionisé sera ajusté en fonction de la concentration d'albumine sérique à l'aide de la formule : Ca ajusté = calcium total mesuré + 0,8 x (4,0-albumine g/dL). Après 4 semaines, la dose de chélateur de phosphate, d'analogue de la vitamine D et la concentration en calcium du dialysat peuvent être titrées pour atteindre la plage cible.

La conduite de l'étude sera menée dans le strict respect de la Déclaration d'Helsinki et des comités de recherche humaine dans les centres/universités participants. Les cibles K/DOQI pour le phosphate sérique, le calcium sérique et la PTH sont visées pendant l'étude.

Les données sur la parathormone intacte, le calcium sérique et le phosphate, le produit Ca-P seront collectées mensuellement au cours des trois premiers mois, tous les 3 mois plus tard.

Apport en vitamine D uniquement si, au cours de l'étude, augmentation de la PTH > 500 pg/ml ; vitamine D pas du tout si calcium sérique > 2,6 mmol/L

L'analyse comprendra :

• corrélation entre PWV, AIx, scores de calcification et paramètres du métabolisme Ca-P, paramètres lipidiques, etc.
• capacité d'atteindre les directives N/KDOQI concernant le contrôle de l'hyperparathyroïdie secondaire - chlorhydrate de sevelamer versus acétate de calcium
• stratification des dynamiques PWV et AIx selon différentes catégories La seule référence publiée dans la littérature est celle de Takenaka et al (NDT 2005) ; ils ont montré dans une petite étude qu'après 6 mois de traitement par sevelamer la PWV passe de 14,56 m/s à 13,34 m/s soit une diminution d'environ 9% par rapport aux valeurs pré-sevelamer. Si normalisé à la TA (PWV divisé par le niveau de TA correspondant), la PWV/BP a diminué de 10,2 m/s/mmHg à 9,3 m/s/mmHg - c'est-à-dire encore une diminution d'environ 9 % par rapport aux valeurs pré-Sevelamer.

Il convient de noter qu'au cours des 6 mois précédents, sous CaCO3, la PWV a augmenté de manière significative de 30 à 40 % par rapport aux valeurs de l'étude de base (l'étude de Takenaka a un plan croisé : 6 mois sous CaCO3 suivis de 6 mois sous Sevelamer). De plus, aucune information n'est fournie sur AIx. Il n'y a pas d'information dans la littérature sur l'impact de Sevelamer sur la fonction vasculaire EID (GTN) ou sur la fonction vasculaire EDD (hyperémie dépendante du flux ou stimulation des bêta2 agonistes).

D'après notre expérience, le PWV moyen est de 7,19+/-1,88 m/s, ou si corrigé pour les valeurs de PA correspondantes : PWV/BP = 5,14 +/- 1,3 m/s/mmHg. L'AIx est généralement de 27,9 ± 11,9 % chez les patients MH.

Si nous supposons que le groupe Sevelamer (« groupe de traitement ») aura la même diminution de 9 % de la PWV à 6 mois, par rapport au départ, le groupe Ca-liant (« groupe de contrôle ») n'aura aucun changement (c'est-à-dire pas d'augmentation de la PWV - "approche conservatrice", mais différente des résultats de Takenaka où une augmentation de la PWV a été signalée - voir ci-dessus), l'écart type de la PWV est de 1,88 m/s dans notre expérience ou 1,3 m/s/mmHg, la rapport de 1 entre le bras contrôle et les trois bras de traitement, que pour une puissance de 80 % et un intervalle de confiance de 95 %, nous avons besoin de 108 patients dans chaque bras (105 si PWV/BP est utilisé), 216 au total. Cela aura également une puissance suffisante pour détecter une diminution de l'AIx de seulement 4,6 % ou 16,5 % par rapport à la ligne de base dans le bras de traitement. Celle-ci est généralement inférieure à celle enregistrée après différentes interventions aiguës (GTN, salbutamol, séance de dialyse) ou après transplantation chez des patients HD.

L'observance est bonne dans nos unités et la transplantation est rare. Par conséquent, nous nous attendons à un taux d'abandon de seulement 10 %. Ainsi, la population finale de l'étude devrait être de 240 patients. 120 patients doivent recevoir Sevelamer pendant 6 mois.