Arteriell stelhet och förkalkning hos hemodialyspatienter på sevelamer eller kalciumacetat

End-stage renal disease (ESRD) är ett tillstånd av ökad artärstelhet av omfattande kärlförkalkning, jämfört med icke-njurpopulationen. Både arteriell stelhet och arteriell förkalkning är potenta prediktorer för alla orsaker och kardiovaskulär mortalitet hos ESRD-patienter. Underliggande mekanismer för ökad stelhet vid uremi är inte väldefinierade, men kan inkludera: kronisk vätskeöverbelastning, arteriell förkalkning, mikroinflammation, ökad sympatisk hyperaktivitet, aktivering av renin-angiotensinsystemet, ökad lipidoxidation och abnormiteter i kväveoxidsystemet.

Flera studier har dokumenterat det direkta sambandet mellan omfattningen och svårighetsgraden av arteriell/koronarförkalkning och utfall hos dialyspatienter. Sambandet är starkt oavsett om arteriell förkalkning kvantifierats med elektronstråledatortomografi eller en radiologisk förkalkningspoäng. Förkalkningar är tidiga och progressiva händelser hos dessa patienter. PWV är starkt relaterat till graden av sonografiskt bestämda arteriell förkalkning och EBCT-härledd koronarartärkalciumpoäng hos patienter med kronisk njursjukdom.

Kalciumbaserade fosfatbindare är associerade med progressiv kransartär och aortaförkalkning, särskilt när mineralmetabolismen inte är väl kontrollerad.

Sevelamerhydroklorid är ett potent icke-kalciuminnehållande fosfatbindemedel, som tolereras väl vid ESRD. Jämfört med kalciumbaserade fosfatbindare är det mindre sannolikt att sevelamer orsakar hyperkalcemi, låga nivåer av PTH och progressiv koronar- och aortaförkalkning hos hemodialyspatienter. Dessutom har sevelamer en gynnsam effekt på lipidprofilen.

Mindre är känt om sambandet mellan sevelamerbehandling och progression av arteriell stelhet. Hittills finns det en enda studie som undersöker inverkan av sevelamer (mot kalciumkarbonat) på utvecklingen av artärstelhet hos 15 HD-patienter. Dessa studier använde samma patienter som historiska kontroller, och var därför metodologiskt ganska svaga. Dessutom var uppföljningen ganska kort - 6 månader.

Syftet med studien är att kvantifiera, i en randomiserad öppnad-märkt kontrollerad studie effekten av sevelamerhydroklorid på utvecklingen av arteriell stelhetsparametrar (pulsvågshastighet och augmentation index) hos kroniska hemodialyspatienter och att korrelera dessa parametrar med arteriell förkalkning bedömd med en tidigare beskriven radiologisk poäng av arteriell förkalkning och ekokardiografiska parametrar (vänsterkammarhypertrofi, LV-dilatation, systolisk och diastolisk dysfunktion) kommer 240 kroniskt kliniskt stabila (unga till medelålders) hemodialyspatienter att inkluderas. Uppföljning: 12 månader Efter screening kommer patienterna att gå in i en tvättperiod för alla för närvarande använda fosfatbindare under 2 veckor. Alla patienter med hyperfosfatemi (>1,8 mmol/l) under tvättningsperioden kvalificerade för randomisering till behandlingsfasen.

Stratifiering kommer att beakta Framinghams förkalkningspoäng, ålder, kön, diabetes, HD-årgång. Patienten kommer att randomiseras (datorgenererad) i ett 1:1-förhållande till öppna sevelamer (RenagelR) 800 mg tabletter eller kalciumacetat 670 mg tabletter. På grund av tabletternas storlek, utseende och smak kommer varken försökspersonerna eller utredarna att bli blinda.

Efterlevnad av behandlingen kommer att bedömas genom regelbunden räkning av räkningar. Startdosen av sevelamer och kalciumacetat bestämdes genom att ersätta fosfatbindemedlet som användes av patienten före tvättperioden på gram till gram-basis. Dosen av fosfatbindemedel bör titreras för att uppnå en serumfosfornivå inom målområdet 1-1,6 mmol/L och en serumkalciumnivå <2,6 mmol/L. Den maximala dosen av elementärt kalcium/dag i kalciumacetatarmen kommer inte att överstiga 1,5 g.

Serumjoniserat kalcium kommer att justeras för serumalbuminkoncentrationen med hjälp av formeln: justerad Ca = totalt uppmätt kalcium +0,8 x (4,0-albumin g/dL). Efter 4 veckor kan dosen av fosfatbindemedel, vitamin D-analog och dialysatkalciumkoncentrationen titreras för att nå målintervallet.

Genomförandet av studien kommer att genomföras strikt i enlighet med Helsingforsdeklarationen och kommittéerna för mänsklig forskning vid de deltagande centra/universitet.

Data om intakt parathormon, serum-kalcium och fosfat, Ca-P-produkt kommer att samlas in varje månad under de första tre månaderna, var tredje månad senare.

D-vitamintillskott endast om PTH under studien ökar > 500 pg/ml; D-vitamin inte alls om serumkalcium >2,6 mmol/L

Analysen kommer att omfatta:

• korrelation mellan PWV, AIx, förkalkningspoäng och Ca-P metabolismparametrar, lipidparametrar etc.
• förmåga att nå N/KDOQI-riktlinjerna för kontroll av sekundär hyperparatyreoidism - sevelamerhydroklorid kontra kalciumacetat
• stratifiering av PWV- och AIx-dynamik enligt olika kategorier. Den enda publicerade referensen i litteraturen är av Takenaka et al (NDT 2005); de visade i en liten studie att efter 6 månaders sevelamerbehandling minskar PWV från 14,56 m/s till 13,34 m/s, dvs. en minskning med ungefär 9% från pre-Sevelamer-värdena. Om normaliserats till BP (PWV dividerat med motsvarande BP-nivå) minskade PWV/BP från 10,2 m/s/mmHg till 9,3 m/s/mmHg - det vill säga återigen en minskning med ungefär 9% från pre-Sevelamer-värdena.

Notera att under de föregående 6 månaderna, medan på CaCO3, PWV ökade signifikant med 30 till 40 % från baslinjestudievärdena (studie av Takenaka har en cross-over-design: 6 månader på CaCO3 följt av 6 månader på Sevelamer). Det finns heller ingen information om AIx. Det finns ingen information i litteraturen om effekten av Sevelamer på EID (GTN) - vaskulär funktion eller på EDD (flödesberoende hyperemi eller beta2-agoniststimulering) - vaskulär funktion.

Enligt vår erfarenhet är den genomsnittliga PWV 7,19+/-1,88 m/s, eller om korrigerad för motsvarande BP-värden: PWV/BP = 5,14 +/- 1,3 m/s/mmHg. AIx är typiskt 27,9±11,9 % hos HD-patienter.

Om vi ​​antar att Sevelamer-gruppen ("behandlingsgruppen") kommer att ha samma 9% minskning i PWV vid 6 månader, från baslinjen, kommer Ca-bindemedelsgruppen ("kontrollgruppen") inte att ha någon förändring (dvs. ingen ökning av PWV - "konservativt tillvägagångssätt", men skiljer sig från Takenakas resultat där en ökning av PWV rapporterades - se ovan), är standardavvikelsen för PWV 1,88 m/s enligt vår erfarenhet eller 1,3 m/s/mmHg, förhållandet 1 mellan kontroll- och tre behandlingsarmarna, än för en styrka på 80 % och ett konfidensintervall på 95 % behöver vi 108 patienter i varje arm (105 om PWV/BP används), 216 totalt. Detta kommer också att ha tillräcklig effekt för att upptäcka en minskning av AIx med endast 4,6 % eller 16,5 % från baslinjen i behandlingsarmen. Detta är vanligtvis mindre än det som registreras efter olika akuta ingrepp (GTN, salbutamol, dialys) eller efter transplantation hos HD-patienter.

Efterlevnaden är god på våra enheter och transplantation är sällsynt. Därför förväntar vi oss endast ett avhopp på 10 %. Den slutliga studiepopulationen bör därför vara 240 patienter. 120 patienter ska få Sevelamer under 6 månader.