Sztywność tętnic i zwapnienia u pacjentów hemodializowanych leczonych sewelamerem lub octanem wapnia

Schyłkowa niewydolność nerek (ESRD) to stan zwiększonej sztywności tętnic z rozległymi zwapnieniami naczyń w porównaniu z populacją osób bez choroby nerek. Zarówno sztywność tętnic, jak i zwapnienia tętnic są silnymi predyktorami śmiertelności ogólnej i sercowo-naczyniowej u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek. Mechanizmy leżące u podstaw zwiększonej sztywności w mocznicy nie są dobrze określone, ale mogą obejmować: przewlekłe przeciążenie płynami, zwapnienia tętnic, mikrozapalenie, zwiększoną nadaktywność układu współczulnego, aktywację układu renina-angiotensyna, zwiększone utlenianie lipidów i nieprawidłowości w układzie tlenku azotu.

W kilku badaniach udokumentowano bezpośredni związek między rozległością i ciężkością zwapnień tętnic/wieńcowych a wynikami u pacjentów dializowanych. Zależność jest silna bez względu na to, czy zwapnienia tętnic zostały określone ilościowo za pomocą tomografii komputerowej z wiązką elektronów, czy też radiologicznej oceny zwapnień. Zwapnienia są wczesnymi i postępującymi zdarzeniami u tych pacjentów. PWV jest silnie związany ze stopniem zwapnień tętniczych określanych ultrasonograficznie i oceną uwapnienia tętnic wieńcowych uzyskaną za pomocą EBCT u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek.

Substancje wiążące fosforany na bazie wapnia są związane z postępującym zwapnieniem tętnicy wieńcowej i aorty, zwłaszcza gdy metabolizm minerałów nie jest dobrze kontrolowany.

Chlorowodorek sewelameru jest silnym, niezawierającym wapnia środkiem wiążącym fosforany, dobrze tolerowanym w ESRD. W porównaniu ze środkami wiążącymi fosforany na bazie wapnia sewelamer rzadziej powoduje hiperkalcemię, niski poziom PTH oraz postępujące zwapnienie naczyń wieńcowych i aorty u pacjentów poddawanych hemodializie. Ponadto sewelamer korzystnie wpływa na profil lipidowy.

Mniej wiadomo na temat związku między leczeniem sewelamerem a postępem sztywności tętnic. Do chwili obecnej przeprowadzono jedno badanie oceniające wpływ sewelameru (w porównaniu z węglanem wapnia) na rozwój sztywności tętnic u 15 pacjentów z HD. W badaniu tym wykorzystano tych samych pacjentów jako kontrole historyczne, a zatem metodologicznie raczej słabo. Ponadto okres obserwacji był dość krótki – 6 miesięcy.

Celem badania jest ilościowa ocena, w randomizowanym, otwartym, kontrolowanym badaniu wpływu chlorowodorku sewelameru na ewolucję parametrów sztywności tętnic (prędkość fali tętna i wskaźnik augmentacji) u pacjentów przewlekle hemodializowanych oraz skorelowanie tych parametrów ze zwapnieniem tętnic ocenianych na podstawie wcześniej opisanej oceny radiologicznej zwapnienia tętniczego i parametrów echokardiograficznych (przerost lewej komory, poszerzenie LV, dysfunkcja skurczowa i rozkurczowa) 240 przewlekle stabilnych klinicznie (w młodym lub średnim wieku) pacjentów hemodializowanych zostanie włączonych. Obserwacja: 12 miesięcy Po badaniu przesiewowym pacjenci przejdą okres wymywania wszystkich obecnie stosowanych środków wiążących fosforany przez 2 tygodnie. Wszyscy pacjenci z hiperfosfatemią (>1,8 mmol/l) w okresie wypłukiwania kwalifikują się do randomizacji do fazy leczenia.

Stratyfikacja będzie uwzględniać punktację zwapnień Framingham, wiek, płeć, cukrzycę, rocznik HD. Pacjent zostanie losowo przydzielony (wygenerowany komputerowo) w stosunku 1:1 do otwartych tabletek sewelameru (RenagelR) 800 mg lub tabletek octanu wapnia 670 mg. Ze względu na rozmiar, wygląd i smak tabletek ani badani, ani badacze nie zostaną oślepieni.

Przestrzeganie leczenia będzie oceniane na podstawie regularnego liczenia rachunków. Dawkę początkową sewelameru i octanu wapnia określa się, zastępując środek wiążący fosforany stosowany przez pacjenta przed okresem wypłukiwania, w przeliczeniu gram na gram. Dawkę środka wiążącego fosforany należy dostosować tak, aby uzyskać stężenie fosforu w surowicy w docelowym zakresie 1-1,6 mmol/l oraz stężenie wapnia w surowicy <2,6 mmol/l. Maksymalna dawka pierwiastkowego wapnia na dobę w grupie stosującej octan wapnia nie przekroczy 1,5 g.

Zjonizowany wapń w surowicy zostanie dostosowany do stężenia albumin w surowicy przy użyciu wzoru: skorygowany Ca = całkowity zmierzony wapń +0,8 x (4,0 albuminy g/dl). Po 4 tygodniach dawkę środka wiążącego fosforany, analog witaminy D i stężenie wapnia w dializie można miareczkować do osiągnięcia zakresu docelowego.

Badanie będzie prowadzone ściśle zgodnie z Deklaracją Helsińską i Komitetami ds. Badań na Ludziach w uczestniczących ośrodkach/uniwersytetach. Cele K/DOQI dla fosforanów w surowicy, wapnia w surowicy i PTH są ustalane podczas badania.

Dane dotyczące nienaruszonego parathormonu, wapnia i fosforanów w surowicy oraz produktu Ca-P będą zbierane co miesiąc przez pierwsze trzy miesiące, a następnie co 3 miesiące.

Dodatek witaminy D tylko wtedy, gdy w trakcie badania PTH wzrośnie > 500 pg/ml; witaminy D wcale, jeśli stężenie wapnia w surowicy przekracza 2,6 mmol/l

Analiza obejmie:

• korelacja między PWV, AIx, punktacją uwapnienia a parametrami metabolizmu Ca-P, parametrami lipidowymi itp
• możliwość osiągnięcia wytycznych N/KDOQI dotyczących kontroli wtórnej nadczynności przytarczyc - chlorowodorek sewelameru versus octan wapnia
• rozwarstwienie dynamiki PWV i AIx według różnych kategorii Jedynym opublikowanym odniesieniem w literaturze jest Takenaka i in. (NDT 2005); wykazali oni w małym badaniu, że po 6 miesiącach leczenia sewelamerem PWV spada z 14,56 m/s do 13,34 m/s, tj. spadek o około 9% w stosunku do wartości sprzed podania sewelameru. Po znormalizowaniu do BP (PWV podzielone przez odpowiedni poziom BP), PWV/BP spadło z 10,2 m/s/mmHg do 9,3 m/s/mmHg – tj. ponownie spadło o około 9% w stosunku do wartości sprzed Sevelameru.

Warto zauważyć, że w ciągu ostatnich 6 miesięcy, podczas przyjmowania CaCO3, PWV znacznie wzrosła o 30 do 40% w stosunku do wartości wyjściowych badania (badanie Takenaka ma schemat krzyżowy: 6 miesięcy na CaCO3, a następnie 6 miesięcy na sewelamerze). Nie ma również żadnych informacji na temat Aix. W piśmiennictwie nie ma informacji na temat wpływu sewelameru na czynność naczyń EID (GTN) lub na czynność naczyń EDD (przekrwienie zależne od przepływu lub stymulacja agonisty beta2).

Z naszego doświadczenia wynika, że ​​średnia PWV wynosi 7,19+/-1,88 m/s lub po skorygowaniu o odpowiednie wartości BP: PWV/BP = 5,14 +/- 1,3 m/s/mmHg. AIx wynosi typowo 27,9±11,9% u pacjentów z HD.

Jeśli założymy, że grupa sewelameru („grupa leczona”) będzie miała taki sam spadek PWV o 9% po 6 miesiącach od wartości początkowej, to w grupie leku wiążącego Ca („grupa kontrolna”) nie będzie zmian (tj. brak wzrostu PWV – „podejście konserwatywne”, ale różniące się od wyników Takenaki, w których odnotowano wzrost PWV – patrz wyżej), odchylenie standardowe PWV wynosi 1,88 m/s lub 1,3 m/s/mmHg, stosunek 1 między grupą kontrolną a trzema grupami leczenia, niż dla mocy 80% i przedziału ufności 95% potrzebujemy 108 pacjentów w każdej grupie (105, jeśli stosuje się PWV/BP), łącznie 216. Będzie to również miało wystarczającą moc wykrywania spadku AIx tylko o 4,6% lub 16,5% od wartości początkowej w ramieniu leczenia. Jest to zwykle mniej niż rejestrowane po różnych ostrych interwencjach (GTN, salbutamol, sesja dializy) lub po przeszczepie u pacjentów HD.

Zgodność jest dobra w naszych jednostkach, a przeszczepy są rzadkie. Dlatego spodziewamy się jedynie wskaźnika rezygnacji na poziomie 10%. Tak więc ostateczna populacja badana powinna liczyć 240 pacjentów. 120 pacjentów powinno otrzymywać sewelamer przez 6 miesięcy.