Rigidez Arterial e Calcificações em Pacientes em Hemodiálise em Sevelamer ou Acetato de Cálcio

A doença renal terminal (ESRD) é um estado de aumento da rigidez arterial de extensas calcificações de vasos, em comparação com a população não renal. Tanto a rigidez arterial quanto as calcificações arteriais são potentes preditores de mortalidade cardiovascular e por todas as causas em pacientes com insuficiência renal terminal. Os mecanismos subjacentes ao aumento da rigidez na uremia não estão bem definidos, mas podem incluir: sobrecarga crônica de fluidos, calcificações arteriais, microinflamação, aumento da hiperatividade simpática, ativação do sistema renina-angiotensina, aumento da oxidação lipídica e anormalidades do sistema de óxido nítrico.

Vários estudos documentaram a relação direta entre a extensão e a gravidade das calcificações arteriais/coronárias e o resultado em pacientes em diálise. A relação é forte, não importa se as calcificações arteriais foram quantificadas por tomografia computadorizada de feixe de elétrons ou um escore de calcificação radiológica. As calcificações são eventos precoces e progressivos nesses pacientes. A VOP está fortemente relacionada ao grau de calcificações arteriais determinadas por ultrassonografia e ao escore de cálcio da artéria coronária derivado de EBCT em pacientes com doença renal crônica.

Os aglutinantes de fosfato à base de cálcio estão associados à calcificação progressiva da artéria coronária e da aorta, especialmente quando o metabolismo mineral não é bem controlado.

O cloridrato de sevelamer é um potente aglutinante de fosfato não contendo cálcio, bem tolerado na doença renal terminal. Comparado com quelantes de fosfato à base de cálcio, o sevelamer tem menos probabilidade de causar hipercalcemia, baixos níveis de PTH e calcificação coronária e aórtica progressiva em pacientes em hemodiálise. Além disso, o sevelamer tem um efeito favorável no perfil lipídico.

Pouco se sabe sobre a relação entre o tratamento com sevelamer e a progressão da rigidez arterial. Até o momento, existe um único estudo examinando a influência do sevelamer (versus carbonato de cálcio) na evolução da rigidez arterial em 15 pacientes em HD. Esses estudos usaram os mesmos pacientes como controles históricos, sendo assim metodologicamente bastante fracos. Além disso, o acompanhamento foi bastante curto - 6 meses.

O objetivo do estudo é quantificar, em um ensaio controlado aberto randomizado, o efeito do cloridrato de sevelamer na evolução dos parâmetros de rigidez arterial (velocidade da onda de pulso e índice de aumento) em pacientes crônicos em hemodiálise e correlacionar esses parâmetros com a calcificação arterial avaliados por um escore radiológico previamente descrito de calcificação arterial e parâmetros ecocardiográficos (hipertrofia ventricular esquerda, dilatação VE, disfunção sistólica e diastólica) 240 pacientes em hemodiálise clinicamente estáveis ​​(jovens a média idade) serão incluídos. Acompanhamento: 12 meses Após a triagem, os pacientes entrarão em um período de washout para todos os aglutinantes de fosfato atualmente usados ​​por 2 semanas. Todos os pacientes com hiperfosfatemia (>1,8 mmol/l) durante o período de wash-out elegíveis para randomização na fase de tratamento.

A estratificação considerará o escore de calcificação de Framingham, idade, sexo, diabetes, HD vintage O paciente será randomizado (gerado por computador) em uma proporção de 1:1 para comprimidos abertos de sevelamer (RenagelR) 800 mg ou comprimidos de acetato de cálcio 670 mg. Devido ao tamanho, aparência e sabor dos comprimidos, nem os sujeitos nem os investigadores ficarão cegos.

A adesão ao tratamento será avaliada pela contagem regular da conta. A dose inicial de sevelamer e acetato de cálcio determinada pela substituição do aglutinante de fosfato usado pelo paciente antes do período de washout em uma base de grama para grama. A dose de aglutinante de fosfato deve ser titulada para atingir um nível sérico de fósforo na faixa alvo de 1-1,6 mmol/L e um nível sérico de cálcio <2,6 mmol/L. A dose/dia máxima de cálcio elementar no braço de acetato de cálcio não excederá 1,5 g.

O cálcio ionizado sérico será ajustado para a concentração de albumina sérica usando a fórmula: Ca ajustado = cálcio total medido +0,8 x (4,0-albumina g/dL). Após 4 semanas, a dose de aglutinante de fosfato, análogo de vitamina D e a concentração de cálcio dialisado podem ser tituladas para atingir a faixa alvo.

A condução do estudo será conduzida estritamente de acordo com a Declaração de Helsinque e Comitês de Pesquisa Humana nos centros/universidades participantes. Os alvos K/DOQI para fosfato sérico, cálcio sérico e PTH são visados ​​durante o estudo.

Dados sobre paratormônio intacto, soro-cálcio e fosfato, produto Ca-P serão coletados mensalmente nos primeiros três meses, a cada 3 meses posteriormente.

Sugestão de vitamina D somente se durante o estudo PTH aumentar > 500 pg/ml; nenhuma vitamina D se cálcio sérico >2,6 mmol/L

A análise incluirá:

• correlação entre PWV, AIx, escores de calcificação e parâmetros do metabolismo Ca-P, parâmetros lipídicos, etc.
• capacidade de atingir as diretrizes N/KDOQI em relação ao controle do hiperparatireoidismo secundário - cloridrato de sevelamer versus acetato de cálcio
• estratificação da dinâmica PWV e AIx de acordo com diferentes categorias A única referência publicada na literatura é de Takenaka et al (NDT 2005); eles mostraram em um pequeno estudo que, após 6 meses de tratamento com sevelamer, a VOP diminui de 14,56 m/s para 13,34 m/s, ou seja, uma diminuição de aproximadamente 9% em relação aos valores pré-Sevelamer. Se normalizado para BP (VOP dividido pelo nível de BP correspondente) do que PWV/BP diminuiu de 10,2 m/s/mmHg para 9,3 m/s/mmHg - ou seja, novamente uma diminuição de aproximadamente 9% dos valores pré-Sevelamer.

É digno de nota que, nos 6 meses anteriores, durante o CaCO3, a VOP aumentou significativamente em 30 a 40% em relação aos valores basais do estudo (o estudo de Takenaka tem um desenho cruzado: 6 meses com CaCO3 seguido de 6 meses com Sevelamer). Também não há informações fornecidas sobre o AIx. Não existe informação na literatura sobre o impacto de Sevelamer na função vascular EID (GTN) ou na função vascular EDD (hiperemia dependente de fluxo ou estimulação beta2 agonista).

Em nossa experiência, o PWV médio é 7,19+/-1,88 m/s, ou se corrigido para os valores de PA correspondentes: PWV/BP = 5,14 +/- 1,3 m/s/mmHg. AIx é tipicamente 27,9±11,9% em pacientes em HD.

Se presumirmos que o grupo Sevelamer ("grupo de tratamento") terá a mesma redução de 9% na VOP em 6 meses, a partir da linha de base, o grupo de aglutinante de Ca ("grupo de controle") não terá alteração (ou seja, sem aumento na VOP - "abordagem conservadora", mas diferente dos resultados de Takenaka, onde foi relatado um aumento na VOP - ver acima), o desvio padrão da VOP é de 1,88 m/s em nossa experiência ou 1,3 m/s/mmHg, o proporção de 1 entre os braços de controle e tratamento, do que para uma potência de 80% e um intervalo de confiança de 95%, precisamos de 108 pacientes em cada braço (105 se PWV/BP for usado), 216 no total. Isso também terá poder suficiente para detectar uma diminuição no AIx de apenas 4,6% ou 16,5% da linha de base no braço de tratamento. Isso geralmente é menor do que o registrado após diferentes intervenções agudas (GTN, salbutamol, sessão de diálise) ou após transplante em pacientes em HD.

A adesão é boa em nossas unidades e o transplante é raro. Portanto, esperamos apenas uma taxa de abandono de 10%. Assim, a população final do estudo deve ser de 240 pacientes. 120 pacientes devem receber Sevelamer por 6 meses.