Arteriální ztuhlost a kalcifikace u hemodialyzovaných pacientů na sevelameru nebo octanu vápenatém

End-stage renal disease (ESRD) je stav zvýšené arteriální tuhosti rozsáhlých cévních kalcifikací ve srovnání s nerenální populací. Arteriální ztuhlost i arteriální kalcifikace jsou silnými prediktory všech příčin a kardiovaskulární mortality u pacientů s ESRD. Základní mechanismy zvýšené tuhosti u uremie nejsou dobře definovány, ale mohou zahrnovat: chronické přetížení tekutinami, kalcifikace tepen, mikrozánět, zvýšenou hyperaktivitu sympatiku, aktivaci systému renin-angiotenzin, zvýšenou oxidaci lipidů a abnormality systému oxidu dusnatého.

Několik studií dokumentovalo přímý vztah mezi rozsahem a závažností arteriálních/koronárních kalcifikací a výsledkem u dialyzovaných pacientů. Vztah je silný bez ohledu na to, zda byly arteriální kalcifikace kvantifikovány počítačovou tomografií s elektronovým paprskem nebo radiologickým skóre kalcifikace. Kalcifikace jsou časné a progresivní jevy u těchto pacientů. PWV silně souvisí se stupněm sonograficky určených arteriálních kalcifikací a kalciovým skóre koronárních tepen odvozeným od EBCT u pacientů s chronickým onemocněním ledvin.

Látky vázající fosfáty na bázi vápníku jsou spojovány s progresivní kalcifikací koronárních tepen a aorty, zvláště když metabolismus minerálů není dobře kontrolován.

Sevelamer hydrochlorid je silný vazač fosfátů bez obsahu vápníku, dobře tolerovaný u ESRD. Ve srovnání s vazači fosfátů na bázi vápníku je u sevelameru méně pravděpodobné, že způsobí hyperkalcémii, nízké hladiny PTH a progresivní koronární a aortální kalcifikaci u hemodialyzovaných pacientů. Kromě toho má sevelamer příznivý vliv na lipidový profil.

Méně je známo o vztahu mezi léčbou sevelamerem a progresí arteriální tuhosti. K dnešnímu dni existuje jediná studie zkoumající vliv sevelameru (verzus uhličitan vápenatý) na vývoj arteriální tuhosti u 15 HD pacientů. Tato studie používala stejné pacienty jako historické kontroly, takže byla metodologicky spíše slabá. Navíc sledování bylo docela krátké - 6 měsíců.

Cílem studie je kvantifikovat v randomizované otevřené kontrolované studii účinek sevelamer hydrochloridu na vývoj parametrů arteriální tuhosti (rychlost pulzní vlny a index augmentace) u chronicky hemodialyzovaných pacientů a korelovat tyto parametry s kalcifikací tepen hodnoceno podle dříve popsaného radiologického skóre arteriální kalcifikace a echokardiografických parametrů (hypertrofie levé komory, dilatace LK, systolická a diastolická dysfunkce) bude zahrnuto 240 chronicky klinicky stabilních (mladých až středních let) hemodialyzovaných pacientů. Sledování: 12 měsíců Po screeningu pacienti vstoupí do vymývacího období pro všechna aktuálně používaná fosfátová pojiva po dobu 2 týdnů. Všichni pacienti s hyperfosfatemií (>1,8 mmol/l) během vymývacího období způsobilí k randomizaci do léčebné fáze.

Stratifikace bude zohledňovat Framinghamské kalcifikační skóre, věk, pohlaví, diabetes, ročník HD Pacient bude randomizován (vygenerován počítačem) v poměru 1:1 k otevřeným tabletám sevelameru (RenagelR) 800 mg nebo tabletám octanu vápenatého 670 mg. Vzhledem k velikosti, vzhledu a chuti tablet nebudou ani subjekty, ani vyšetřovatelé zaslepeni.

Dodržování léčby bude posuzováno pravidelným sčítáním účtů. Počáteční dávka sevelameru a octanu vápenatého byla stanovena nahrazením fosfátového pojiva používaného pacientem před vymývacím obdobím na gramu na gram. Dávka vazače fosfátů by měla být titrována tak, aby bylo dosaženo hladiny fosforu v séru v cílovém rozmezí 1-1,6 mmol/l a hladiny vápníku v séru <2,6 mmol/l. Maximální dávka elementárního vápníku/den v rameni s octanem vápenatým nepřesáhne 1,5 g.

Sérový ionizovaný vápník bude upraven pro koncentraci sérového albuminu pomocí vzorce: upravený Ca = celkový naměřený vápník +0,8 x (4,0-albumin g/dl). Po 4 týdnech lze dávku vazače fosfátů, analogu vitaminu D a koncentraci kalcia v dialyzátu titrovat tak, aby bylo dosaženo cílového rozmezí.

Vedení studie bude probíhat přísně v souladu s Helsinskou deklarací a výbory pro lidský výzkum v zúčastněných centrech/univerzitách. Během studie jsou zaměřeny cíle K/DOQI pro sérový fosfát, sérový vápník a PTH.

Údaje o intaktním parathormonu, sérovém vápníku a fosfátu, Ca-P produktu budou shromažďovány měsíčně v prvních třech měsících, poté každé 3 měsíce.

Povolení vitamínu D pouze v případě, že během studie PTH vzroste > 500 pg/ml; vitamin D vůbec ne, pokud sérový vápník >2,6 mmol/l

Analýza bude zahrnovat:

• korelace mezi PWV, AIx, skóre kalcifikace a parametry metabolismu Ca-P, parametry lipidů atd.
• schopnost dosáhnout doporučení N/KDOQI ohledně kontroly sekundární hyperparatyreózy – sevelamer hydrochlorid versus octan vápenatý
• stratifikace dynamiky PWV a AIx podle různých kategorií Jediným publikovaným odkazem v literatuře je Takenaka et al (NDT 2005); v malé studii prokázali, že po 6 měsících léčby sevelamerem PWV klesá z 14,56 m/s na 13,34 m/s, tj. pokles přibližně o 9 % oproti hodnotám před Sevelamerem. Pokud se normalizuje na BP (PWV děleno odpovídající úrovní TK), pak PWV/BP poklesl z 10,2 m/s/mmHg na 9,3 m/s/mmHg - tj. opět pokles přibližně o 9 % oproti hodnotám před Sevelamerem.

Je třeba poznamenat, že v předchozích 6 měsících při léčbě CaCO3 se PWV významně zvýšilo o 30 až 40 % oproti výchozím hodnotám studie (studie Takenaka má zkřížený design: 6 měsíců na CaCO3 následovaných 6 měsíci na Sevelameru). Také nejsou k dispozici žádné informace o AIx. V literatuře nejsou žádné informace o vlivu Sevelameru na vaskulární funkci EID (GTN) nebo na vaskulární funkci EDD (hyperémie závislá na průtoku nebo stimulace beta2 agonisty).

Podle našich zkušeností je střední PWV 7,19+/-1,88 m/s, nebo pokud je korigováno na odpovídající hodnoty TK: PWV/BP = 5,14 +/- 1,3 m/s/mmHg. AIx je typicky 27,9±11,9 % u HD pacientů.

Pokud předpokládáme, že skupina Sevelamer ("léčebná skupina") bude mít stejný 9% pokles PWV po 6 měsících od výchozího stavu, skupina s pojivem Ca ("kontrolní skupina") nebude mít žádnou změnu (tj. žádné zvýšení PWV - "konzervativní přístup", ale odlišné od výsledků Takenaky, kde bylo hlášeno zvýšení PWV - viz výše), směrodatná odchylka PWV je podle našich zkušeností 1,88 m/s nebo 1,3 m/s/mmHg. poměr 1 mezi kontrolní a třemi léčebnými rameny, než pro výkon 80 % a interval spolehlivosti 95 % potřebujeme 108 pacientů v každém rameni (105 při použití PWV/BP), celkem 216. To bude mít také dostatečnou sílu detekovat pokles AIx pouze o 4,6 % nebo 16,5 % od výchozí hodnoty v léčebné větvi. To je obvykle méně než zaznamenané po různých akutních intervencích (GTN, salbutamol, dialýza) nebo po transplantaci u HD pacientů.

V našich jednotkách je dodržování předpisů dobré a transplantace jsou vzácné. Očekáváme proto pouze 10% míru výpadků. Konečná studovaná populace by tedy měla být 240 pacientů. 120 pacientů by mělo dostávat přípravek Sevelamer po dobu 6 měsíců.