Rigidità arteriosa e calcificazioni nei pazienti in emodialisi trattati con sevelamer o acetato di calcio

La malattia renale allo stadio terminale (ESRD) è uno stato di maggiore rigidità arteriosa delle estese calcificazioni dei vasi, rispetto alla popolazione non renale. Sia la rigidità arteriosa che le calcificazioni arteriose sono potenti predittori di mortalità per tutte le cause e cardiovascolare nei pazienti con ESRD. I meccanismi alla base dell'aumento della rigidità nell'uremia non sono ben definiti, ma possono includere: sovraccarico cronico di liquidi, calcificazioni arteriose, microinfiammazione, aumento dell'iperattività simpatica, attivazione del sistema renina-angiotensina, aumento dell'ossidazione dei lipidi e anomalie del sistema dell'ossido nitrico.

Diversi studi hanno documentato la relazione diretta tra l'estensione e la gravità delle calcificazioni arteriose/coronariche e l'esito nei pazienti dializzati. La relazione è forte indipendentemente dal fatto che le calcificazioni arteriose siano state quantificate mediante tomografia computerizzata a fascio di elettroni o un punteggio di calcificazione radiologica. Le calcificazioni sono eventi precoci e progressivi in ​​questi pazienti. La PWV è fortemente correlata al grado di calcificazioni arteriose determinate dall'ecografia e al punteggio del calcio dell'arteria coronaria derivato dall'EBCT nei pazienti con malattia renale cronica.

I chelanti del fosfato a base di calcio sono associati alla progressiva calcificazione dell'arteria coronarica e dell'aorta, specialmente quando il metabolismo minerale non è ben controllato.

Sevelamer cloridrato è un potente legante del fosfato non contenente calcio, ben tollerato nell'ESRD. Rispetto ai leganti del fosfato a base di calcio, sevelamer ha meno probabilità di causare ipercalcemia, bassi livelli di PTH e calcificazione coronarica e aortica progressiva nei pazienti in emodialisi. Inoltre, sevelamer ha un effetto favorevole sul profilo lipidico.

Meno si sa sulla relazione tra il trattamento con sevelamer e la progressione della rigidità arteriosa. Ad oggi, esiste un solo studio che esamina l'influenza del sevelamer (rispetto al carbonato di calcio) sull'evoluzione della rigidità arteriosa in 15 pazienti con MH. Questi studi hanno utilizzato gli stessi pazienti dei controlli storici, risultando quindi metodologicamente piuttosto deboli. Inoltre, il follow-up è stato piuttosto breve - 6 mesi.

Lo scopo dello studio è quantificare, in uno studio controllato randomizzato in aperto, l'effetto di sevelamer cloridrato sull'evoluzione dei parametri di rigidità arteriosa (velocità dell'onda del polso e indice di aumento) nei pazienti in emodialisi cronica e correlare questi parametri con la calcificazione arteriosa valutati da un precedente punteggio radiologico descritto di calcificazione arteriosa e parametri ecocardiografici (ipertrofia ventricolare sinistra, dilatazione del ventricolo sinistro, disfunzione sistolica e diastolica) saranno inclusi 240 pazienti in emodialisi cronica clinicamente stabile (da giovane a media età). Follow-up: 12 mesi Dopo lo screening, i pazienti entreranno in un periodo di washout per tutti i chelanti del fosfato attualmente utilizzati per 2 settimane. Tutti i pazienti con iperfosfatemia (>1,8 mmol/l) durante il periodo di wash-out eleggibili per la randomizzazione nella fase di trattamento.

La stratificazione prenderà in considerazione il punteggio di calcificazione di Framingham, l'età, il sesso, il diabete, l'annata HD Il paziente sarà randomizzato (generato al computer) in un rapporto 1: 1 per compresse in aperto di sevelamer (RenagelR) da 800 mg o compresse di acetato di calcio da 670 mg. A causa delle dimensioni, dell'aspetto e del gusto delle tavolette, né i soggetti né gli investigatori saranno accecati.

L'adesione al trattamento sarà valutata dal regolare conteggio delle fatture. La dose iniziale di sevelamer e acetato di calcio è determinata sostituendo il legante del fosfato utilizzato dal paziente prima del periodo di sospensione su base grammo per grammo. La dose di chelante del fosfato deve essere titolata per raggiungere un livello di fosforo sierico nell'intervallo target di 1-1,6 mmol/L e un livello di calcio sierico <2,6 mmol/L. La dose giornaliera massima di calcio elementare nel braccio con acetato di calcio non supererà 1,5 g.

Il calcio ionizzato sierico sarà aggiustato per la concentrazione di albumina sierica utilizzando la formula: Ca aggiustato = calcio totale misurato +0,8 x (4,0-albumina g/dL). Dopo 4 settimane, la dose di chelante del fosfato, l'analogo della vitamina D e la concentrazione di calcio nel dialisato possono essere titolate per raggiungere l'intervallo target.

La conduzione dello studio sarà condotta rigorosamente in conformità con la Dichiarazione di Helsinki e i Comitati per la ricerca umana nei centri/università partecipanti Gli obiettivi K/DOQI per fosfato sierico, calcio sierico e PTH sono mirati durante lo studio.

I dati su paratormone intatto, siero-calcio e fosfato, prodotto Ca-P saranno raccolti mensilmente nei primi tre mesi, successivamente ogni 3 mesi.

Assunzione di vitamina D solo se durante lo studio aumento del PTH > 500 pg/ml; vitamina D per niente se calcio sierico >2,6 mmol/L

L'analisi includerà:

• correlazione tra PWV, AIx, punteggi di calcificazione e parametri del metabolismo Ca-P, parametri lipidici ecc
• capacità di raggiungere le linee guida N/KDOQI relative al controllo dell'iperparatiroidismo secondario - sevelamer cloridrato versus calcio acetato
• stratificazione delle dinamiche PWV e AIx secondo diverse categorie L'unico riferimento pubblicato in letteratura è di Takenaka et al (NDT 2005); hanno dimostrato in un piccolo studio che dopo 6 mesi di trattamento con sevelamer la PWV diminuisce da 14,56 m/s a 13,34 m/s, ovvero una diminuzione di circa il 9% rispetto ai valori pre-Sevelamer. Se normalizzato alla pressione arteriosa (PWV diviso per il corrispondente livello di pressione arteriosa), allora PWV/BP è diminuito da 10,2 m/s/mmHg a 9,3 m/s/mmHg, vale a dire nuovamente una diminuzione di circa il 9% rispetto ai valori pre-Sevelamer.

Da notare che nei 6 mesi precedenti, durante l'assunzione di CaCO3, la PWV è aumentata significativamente dal 30 al 40% rispetto ai valori di base dello studio (lo studio di Takenaka ha un disegno incrociato: 6 mesi con CaCO3 seguiti da 6 mesi con Sevelamer). Inoltre non ci sono informazioni fornite su AIx. Non ci sono informazioni in letteratura sull'impatto di Sevelamer sulla EID (GTN)-funzione vascolare o sull'EDD (iperemia flusso-dipendente o stimolazione beta2 agonista)-funzione vascolare.

Nella nostra esperienza, il PWV medio è 7,19+/-1,88 m/s, o se corretto per i valori BP corrispondenti: PWV/BP = 5,14 +/- 1,3 m/s/mmHg. L'AIx è tipicamente del 27,9±11,9% nei pazienti con MH.

Se assumiamo che il gruppo Sevelamer ("gruppo di trattamento") avrà la stessa diminuzione del 9% del PWV a 6 mesi, rispetto al basale, il gruppo Ca-binder ("gruppo di controllo") non avrà alcun cambiamento (cioè nessun aumento della PWV - "approccio conservativo", ma diverso dai risultati di Takenaka in cui è stato riportato un aumento della PWV - vedi sopra), la deviazione standard della PWV è di 1,88 m/s nella nostra esperienza o 1,3 m/s/mmHg, il rapporto di 1 tra il braccio di controllo e i tre bracci di trattamento, quindi per una potenza dell'80% e un intervallo di confidenza del 95% abbiamo bisogno di 108 pazienti in ciascun braccio (105 se si utilizza PWV/BP), 216 in totale. Questo avrà anche una potenza sufficiente per rilevare una diminuzione dell'AIx di solo il 4,6% o il 16,5% rispetto al basale nel braccio di trattamento. Questo è solitamente inferiore a quello registrato dopo diversi interventi in acuto (GTN, salbutamolo, seduta di dialisi) o dopo il trapianto nei pazienti con MH.

La compliance è buona nelle nostre unità e il trapianto è raro. Pertanto ci aspettiamo solo un tasso di abbandono del 10%. Pertanto la popolazione finale dello studio dovrebbe essere di 240 pazienti. 120 pazienti dovrebbero ricevere Sevelamer per 6 mesi.