チックの治療におけるケプラとクロニジンの比較

これは無作為化、二重盲検、15 週間 (2 つの治療段階)、1 週間の慣らし、クロスオーバー研究であり、同じ患者がレベチラセタムによる 6 週間の治療とクロニジンによる 6 週間の治療コースを分けて受けます。 2週間の薬の洗い流しによって。 治験責任医師らは、7 歳から 19 歳までの中等度から重度のトゥレット症候群または慢性運動/音声チックの 20 人の患者を登録する予定です。 募集期間は約12ヶ月（全修業期間約18ヶ月）を予定しています。 この研究は、各被験者がすべての適格基準を満たしていることを確認し、被験者が私たちの評価手順に慣れ、インフォームドコンセントを取得できるようにするためのスクリーニング評価から始まります。 ベースラインの訪問に続いて、高プラセボ応答者をスクリーニングするために 1 週​​間の「慣らし」治療期間があり、すべての被験者がプラセボを受けます。 患者のチック重症度スコアが改善しない場合、患者は二重盲検治療期間 (レベチラセタム/クロニジン) を開始します。これは 6 週間続き、その後 2 週間のウォッシュアウト期間が続き、2 回目の二重盲検治療期間 (クロニジン/レベチラセタム) をさらに 6 週間。 被験者のケアに関与していない統計学者が無作為化の責任を負います。 適切な薬物応答期間を可能にするために、6週間の試験治療が選択されました。 患者は、研究全体を通して毎週電話で追跡され、各治療段階の開始時と終了時に正式に評価されます。 研究の完了時に、患者/両親は成功した治療を継続する機会が与えられます.

主なアウトカム指標は、Yale Global Tic Severity Scale (YGTSS) です。これは、現在のチックの重症度を測定するために設計された、半構造化された臨床面接です。 その他のアウトカム指標には、Clinical Global Impression-Improvement Scale (CGI-I)、Child Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale (CYBOCS)、DuPaul 注意欠陥多動性障害 (ADHD) 評価尺度、Child Depression Inventory (CDI)、子供のための多次元不安尺度（MASC）、および拡張されたピッツバーグ副作用尺度。

被験者は、ジョンズ・ホプキンス病院のトゥレット症候群クリニックから募集されます。 Harvey Singer 博士が率いるこのクリニックは、現在 1000 人以上の慢性チック症患者をフォローしており、毎週平均 4 人の新しい紹介を受けています。 診療所のスタッフは、チックの治療のための治療プロトコルを設計し、完成させてきた長年の成功の記録を持っています。

包含基準：以下を参照

除外基準：下記参照

手順:

i) スクリーニング来院: 診断適格基準の決定 (病歴および完全な身体検査、チックの重症度の評価、尿妊娠検査による月経が始まった女性のスクリーニング、評価手順の習熟、およびインフォームド コンセントの取得。 尿妊娠検査は、12歳以上の女性で行われます。 保護者には、これらのテストの結果が通知されます。 患者が妊娠検査の結果を両親に伝えることに不快感を覚える場合は、この研究に参加しないことを決定する場合があります。

ii) ベースライン訪問 (0 日目): 慣らし (プラセボ) 段階の前の評価には、体重、心拍数、血圧、呼吸数、以下の評価尺度が含まれます: チック、Yale Global Tic Severity Scale (YGTSS) および小児期グローバル インプレッション TS (CGI-TS);副作用、ピッツバーグ副作用評価尺度。強迫性問題、児童イェール ブラウン強迫性尺度 (CY-BOCS; 注意欠陥多動性障害、デュポール ADHD 評価尺度、うつ病、児童うつ病目録 - ショート バージョン (CDI-S); 不安、小児多次元不安尺度 ( MASC; 一時的な爆発、Rage Attack Rating Scale。

ｉｉｉ）慣らしプラセボ相（０～７日目）：ベースライン訪問の直後に、被験者は１週間のプラセボ治療を開始する。 すべての被験者は、1日2回1カプセルを受け取ります。カプセルは、薬物治療段階で使用されるものと外観が似ています。 慣らし段階は、チックの一時的な増悪または非薬物療法への暴露によって治療結果が影響を受ける可能性がある被験者を除外するために追加されました。

a) 実行後の期間評価 (8 日目): 被験者は症状の再評価のために戻ってきます。次の評価尺度に重点が置かれます: チック、エール グローバル チック重症度スケール (YGTSS)、および小児期グローバル インプレッション TS (CGI-TS);副作用、ピッツバーグ副作用評価尺度。 プラセボの投与後にチックの改善が見られない場合、患者は研究の治療段階に進みます。 対照的に、チック症状が 15% 以上減少した場合、または重大な副作用が報告された場合、すべての治療を中止し、被験者を研究から除外します。

iv) 治療段階 (8 50 日目および 65 107 日目): コンピュータで生成された不均等なランダム化スキームを使用して、最初の治療段階で患者をレベチラセタムまたはクロニジンのいずれかに割り当てます。 Johns Hopkins の Research Pharmacy は、レベチラセタム (UCB が提供) とクロニジン (購入) のパッケージング、その割り当てのランダム化、および医薬品の配布を担当します。 レベチラセタムとクロニジンは、レベチラセタムが 250 ミリグラム (mg) または 500 mg、クロニジンが 0.05 mg または 0.1 mg の異なる用量レベルの類似カプセルに再包装されます。 患者は、最初の治療段階の訪問時（8日目）および2番目の治療段階の開始時（63日目）に6週間の投薬を受けます。 研究医（Dr. Harvey Singer) は、投薬量の変更と副作用の監視を担当します。 安全監視委員会は、医薬品の使用を監視し、副作用を監視するために設立されました。

1. レベチラセタム: レベチラセタムの開始用量は 10 mg/kg/日で 1 週間です。 5 mg/kg を 1 日 2 回投与 (B.I.D.) (250 mg の最も近い単位に四捨五入)。 チック抑制が必要な場合、用量は毎週 5 ～ 10 mg/キログラム (kg)/日ずつ増量されます。 最大用量は 50 mg/kg/日 (25 mg/kg BID として投与) で、1 日あたりの最大用量は 2,500 ミリグラムです。 参考までに、レベチラセタムの 10 から 60 mg/kg/日の用量は現在、発作の治療のための小児研究で使用されており、平均年齢 12 歳の TS の子供では最大 2000 mg が使用されています。 個々の被験者において、用量漸増はよりゆっくり進行するか、または必要に応じて用量を減らすことができる。 投与量の変更は、両方の治療段階の最終週に行われません。
2. クロニジン: クロニジンの開始用量は、1 週間 0.05mg BID です。 チック抑制が必要な場合は、週に 0.05 ～ 0.1 mg ずつ増量します。 最大用量は 0.4 mg です (0.2 mg BID として投与)。

iv) ウォッシュ アウト フェーズ: 2 つの治療フェーズの間で、投薬は 10 日間にわたって漸減されます。 レベチラセタムは、各治療段階の終わりに 3 日ごとに 5-10 mg/kg/日ずつ漸減します。 レベチラセタムの半減期は、健康なボランティアでは約 7 ～ 8 時間、てんかん患者では 5 ～ 8 時間、高齢者では約 10 時間です。 クロニジンは、3 日ごとに 0.05 ～ 0.1 mg ずつ漸減します。 クロスオーバー研究の第2段階を開始する前に、被験者は5日間投薬を受けません。

v) 治験薬漸減の終了: 2 番目の治療フェーズの完了時に、10 日間にわたって投薬を漸減し、3 日ごとに同じ割合で投薬を減らします。

vi) 早期中止規則: 被験者は、被験者、主治医、または治験責任医師の裁量により、いつでも研究から取り下げることができます。

1. 研究者は、対象を撤回する必要があると判断します。 この決定は、悪影響または研究プロトコルの遵守の失敗のために下される可能性があります。
2. 被験者または彼/彼女の主治医は、被験者が研究から撤退することを要求します。
3. -被験者は、何らかの理由で、レベチラセタムまたはクロニジンの使用と競合する可能性のある別の治療薬による治療を必要とします。
4. 医薬品安全性監視委員会は、副作用を監視し、被験者が治験を中止すべきかどうかの決定を支援します。 この委員会のメンバーは、レベチラセタムの使用経験を持つジョンズ・ホプキンス病院の専任教員とてんかんフェローです。 理事会は、統計学者によって維持されているランダム化コードにアクセスできます。 監視委員会では、被験者数、投与スケジュール、副作用、治療反応などのトピックを検討する四半期ごとの更新会議が予定されています。 重大な有害事象は、スポンサーである Union chimique belge, Inc (UCB, Inc)、Johns Hopkins Joint Committee on Clinical Investigation (JCCI)、および食品医薬品局 (FDA) に 24 時間以内に報告されます。

vii) 評価: これは 15 週間の研究です。 電話による評価は、14、21、28、35、42、70、77、84、91、および 98 日目に盲目のリサーチ アシスタントによって行われます。 各電話セッションでは、臨床的対応、考えられる副作用、服薬コンプライアンス、服薬調整について説明します。 被験者は、ベースライン（0日目）、慣らし段階の終わり（8日目）、最初の治療段階の終わり（49日目）、薬物洗い流し期間の終わり（ 63)、および研究終了時 (105 日目)。 リサーチアシスタントによる各訪問時の評価には、バイタルサイン、体重、およびピッツバーグ副作用スケールを使用した副作用の評価が含まれます。 盲検化された結果評価者である Harvey Singer 博士が、YGTSS、CGI I、DuPaul ADHD スケール、CY BOCS、CDI S、および MASC を管理および採点します。 さらに、コンプライアンスを確保するために、訪問ごとに錠剤のカウントが行われます。

C. 結果測定:

i) Yale Global Tic Severity Scale (YGTSS): YGTSS は、現在のチックの重症度を測定するために設計された半構造化臨床面接です [Leckman et al., 1989]。 この尺度は、運動性チック (全運動性、0 から 25) と音声性チック (全音声性、0 から 25) の重症度の個別の評価で構成されます。 評価は、数、頻度、強度、複雑さ、および干渉を含むそれぞれについて 0 から 5 のスケールで、5 つの判別次元に沿って行われます。 これらのスコア (つまり、0 から 50) の合計は、主要な結果の尺度となる合計ティック スコア (TTS) を提供します。 YGTSS には、自尊心、家族生活、社会的受容、学校の成績などの領域に対するチック障害の影響に基づいて、最大 50 点の障害 (チック障害スコアまたは TIS) の別のランキングも含まれています。 この研究の焦点は、チックに対するレベチラセタムとクロニジンの影響を評価することであり、TIS には TS の他のコンポーネントが組み込まれている可能性があるため、総チックスコア (TTS) が主要な結果の尺度として選択されています。

ii) 臨床全体印象改善 (CGI-I): CGI-I は、現在の重症度をベースラインと比較するために使用されます。 スコア 1 は「非常に改善された」、@ 2 は「非常に改善された」、3 は最小限の変化、4 は「変化なし」に相当します。 4 を超えるスコアは悪化を示すために使用されます。 6は「はるかに悪い」です。そして7は「非常に悪い」です。

iii) Child Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale: OCD の重症度は、Child Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale (CY-BOCS) [Scahill et al, 1997] を使用して評価されます。 強迫観念と強迫観念は、強迫観念 (0 ～ 20)、強迫観念 (0 ～ 20)、および合計スコア (0 ～ 40) の 3 つの要約スコアを生成する 5 つの個別のスケールで評価されます。 CY-BOCS は、子供を対象とした調査研究で強迫性症状の重症度を評価するために最も広く使用されている手段です。 これには、特定の強迫観念と強迫行為のチェックリストが含まれており、続いて、費やされた時間、干渉、苦痛、抵抗、および強迫観念と強迫行為に対する制御の審査官の評価が個別に評価されます。 CY-BOCS には、十分に確立された心理測定特性があります。

iv) デュポール ADHD 評価尺度: ADHD 症状の存在は、デュポールが開発した ADHD 評価尺度の DSM-IV バージョンを使用して評価されます。 この尺度は、DSM からの ADHD の症状項目を、症状の重症度を定量化する評価尺度形式に組み込みます。 各項目は、まったくない、少しだけ、かなりある、非常にある (0、1、2、および 3) で評価されます。 このスケールは、大規模な臨床およびコミュニティのサンプルで標準化されており、2 週間にわたる再テストの信頼性が 0.93 であり、教室での行動の直接観察との有意な相関関係を含む優れた心理測定特性を備えています。

v) Child Depression Inventory-Short Version (CDI-S): うつ病の重症度は、Child Depression Inventory-Short Version (CDI-S. この 10 項目のスケールは、完了するまでに約 5 分かかります。 優れた心理測定特性を持ち、長期にわたって繰り返し投与できるように設計されています。

vi) 子供の多次元不安尺度 (MASC): 子供の不安は、子供の多次元不安尺度 (MASC) を使用して追跡され、現在、小児期の不安を評価するための好ましい手段と見なされています。

vii) 有害作用: 副作用は、レベチラセタムおよびクロニジンの副作用を含むように修正された拡張ピッツバーグ副作用スケールによって評価されます。 重大な有害事象は、24 時間以内に UCB、JCCI、および FDA に報告されます。

D. ラベル継続を開く:

研究の完了時に、被験体は、オープンラベル方式でレベチラセタムまたはクロニジンのいずれかを継続するオプションが与えられます. これは、研究コードにアクセスできる別の医師に被験者を見てもらうことで可能になります。 この医師は、研究全体が完了するまで対象を追跡し続けます。 研究チームのメンバーの場合、すべての被験者がプロトコルを完了するまで、治療コードは壊れません。

IV.分析戦略 A. 慣らし段階の追加: 慣らし段階は、チックの一時的な増悪または非薬物療法への曝露によって治療結果が影響を受ける可能性のある被験者を除外するために追加されました。

B. 検出力の計算: 説明したように、これは試験的な無作為化二重盲検プラセボ対照クロスオーバー プロジェクトであり、研究者は 7 ～ 19 歳のトゥレット症候群患者 20 人を登録する予定です。 中等度から重度のTSの被験者は、この治療プロトコルに登録されます。 チックの無作為化二重盲検プラセボ コントローラー試験からのデータは、YGTSS 合計チック スコアの 6.0 ポイントが、対象集団におけるこの結果変数の標準偏差の妥当な推定値であることを示唆しています。 研究者らは、両側 t 検定と 5 % 有意水準。

C. 統計的評価: 主要評価項目は、レベチラセタムとクロニジンの治療群間の合計 Tic スコアの差によって決定される有効なチック抑制です。 副次評価項目には、Tic Impairment Score、Total YGTSS Score、および CGI-I が含まれます。 データは、絶対テスト スコアの変化として、およびベースラインからのパーセンテージとして比較されます。 対応のないスチューデントの t 検定を使用して、ベースラインでのすべての臨床変数にわたって治療群とプラセボ群を比較します。 治療順序に関係なく、2 つの治療群 (レベチラセタムとクロニジン) 間で、ベースラインからエンドポイントまでのアウトカム指標の変化を比較するために、95% 信頼区間の対応のある t 検定が使用されます。 二次評価（研究を完了した被験者、2回の治療、および2回の期間を含む各クラス内のレベルによる分散分析（ANOVA））を使用して、調査員は各結果測定値を2回の期間（8日目から49日目または63日目から105日目）として分析します）、治療効果、第 1 期または第 2 期、および期の交互作用による治療の検定による 2 治療 2 系列計画。 血圧、脈拍、体重、DuPaul ADHD スケール、CYBOCS、CDI-S、および MASC に対するレベチラセタムとクロニジンの効果を評価するために、研究者は一連の反復測定 ANOVA を実施して、時間の経過とともに各グループの違いを調べます。 すべての分析の統計的有意性は、両側検定のアルファ = 0.05 に設定されます。 このプロトコル形式は、バクロフェンとレベチラセタムの以前の研究で効果的に使用されています。