Keppra与可乐定治疗抽动症的比较

这是一项随机、双盲、15 周（两个治疗阶段）、1 周磨合期的交叉研究，其中同一患者分别接受 6 周的左乙拉西坦治疗和 6 周的可乐定治疗通过两周的药物清洗。 研究人员计划招募 20 名年龄在 7 至 19 岁之间、患有中度至中度严重图雷特综合征或慢性运动/发声抽动症的患者。 招聘期预计约12个月（总学习时间约18个月）。 该研究将从筛选评估开始，以确保每个受试者都满足所有资格标准，让受试者熟悉我们的评估程序，并获得知情同意。 基线访视后，将进行为期一周的“磨合”治疗期，以筛选高安慰剂反应者，在此期间所有受试者都将接受安慰剂。 如果患者的抽动严重程度评分未能改善，他/她将开始双盲治疗期（左乙拉西坦/可乐定），持续六周，然后是两周的清除期，然后是第二个双盲治疗期（可乐定/左乙拉西坦）再服用六周。 不参与受试者护理的统计学家将负责随机化。 选择了六周的试验治疗以允许足够的药物反应期。 在整个研究过程中，患者将每周通过电话进行随访，并将在每个治疗阶段的开始和结束时进行正式评估。 研究完成后，患者/父母将有机会继续成功的治疗。

主要结果测量是耶鲁全球抽动严重程度量表 (YGTSS)：一种半结构化临床访谈，旨在测量当前抽动严重程度。 其他结果测量将包括临床整体印象改善量表 (CGI-I)、儿童耶鲁-布朗强迫症量表 (CYBOCS)、杜保罗注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 评定量表、儿童抑郁量表 (CDI)、儿童多维焦虑量表 (MASC) 和扩展的匹兹堡副作用量表。

受试者将从约翰霍普金斯医院的图雷特综合症诊所招募。 这家诊所由 Harvey Singer 博士领导，目前跟踪 1000 多名慢性抽动症患者，平均每周有 4 名新转诊者。 诊所工作人员在设计和完成抽动症治疗方案方面有着长期的成功记录。

纳入标准：见下文

排除标准：见下文

手续：

i) 筛选访问：诊断资格标准的确定（病史和完整的体格检查；抽动严重程度的评估、使用尿妊娠试验筛选已开始月经的女性、熟悉评估程序并获得知情同意。 尿妊娠试验将在 12 岁以上的女性中获得。 父母将被告知这些测试的结果。 如果患者对我们将妊娠试验的结果告诉她的父母感到不舒服，那么他们可能会决定不参加这项研究。

ii) 基线访问（第 0 天）：磨合（安慰剂）阶段之前的评估将包括体重、心率、血压、呼吸频率、评定量表：抽动、耶鲁全球抽动严重程度量表 (YGTSS) 和童年全球印象-TS (CGI-TS)；不良反应，匹兹堡副作用评定量表；强迫症，儿童耶鲁布朗强迫症量表（CY-BOCS；注意缺陷多动障碍，杜保罗多动症评定量表，抑郁症，儿童抑郁量表-简版（CDI-S）；焦虑症，儿童多维焦虑量表（ MASC；和偶发性爆发，愤怒攻击评定量表。

iii) 磨合安慰剂阶段（第 0-7 天）：在基线访视之后，受试者立即开始为期一周的安慰剂治疗。 所有受试者每天两次服用 1 粒胶囊；胶囊的外观与药物治疗阶段使用的胶囊相似。 添加磨合期以排除其治疗结果可能仅受抽动的短暂恶化或暴露于非药物治疗影响的受试者。

a) 期间运行后评估（第 8 天）：受试者将返回以重新评估症状，重点将放在以下评分量表上：抽动、耶鲁全球抽动严重程度量表 (YGTSS) 和童年整体印象-TS (CGI-TS);和副作用，匹兹堡副作用评定量表。 如果在接受安慰剂后抽动症没有改善，患者将进入研究的治疗阶段。 相反，如果抽动症状减少超过 15% 或报告有明显的副作用，则将停止所有治疗并将受试者退出研究。

iv) 治疗阶段（第 8-50 天和第 65-107 天）：计算机生成的不等随机方案将用于在初始治疗阶段将患者分配至左乙拉西坦或可乐定。 约翰霍普金斯大学的研究药房将负责包装左乙拉西坦（由 UCB 提供）和可乐定（购买）、随机分配和分发药物。 左乙拉西坦和可乐定将被重新包装在不同剂量水平的相似胶囊中：左乙拉西坦 250 毫克 (mg) 或 500 毫克，可乐定 0.05 毫克或 0.1 毫克。 患者将在第一次治疗阶段访问（第 8 天）和第二治疗阶段开始时（第 63 天）接受为期六周的药物供应。 一名研究医师（Dr. Harvey Singer) 将负责改变药物剂量和监测副作用。 已经建立了一个安全监测委员会来监督药物使用和监测副作用。

1. 左乙拉西坦：左乙拉西坦的起始剂量为 10 mg/kg/天，持续一周；每天两次（B.I.D.）以 5 mg/kg 的剂量给药（四舍五入到最接近的单位 250 mg）。 如果需要抑制抽动，剂量将每周增加 5-10 毫克/千克 (kg)/天。 最大剂量为 50 mg/kg/天（按 25 mg/kg BID 给药），最大剂量为每天 2,500 毫克。 作为参考，左乙拉西坦 10 至 60 毫克/千克/天的剂量目前用于治疗癫痫发作的儿科研究，平均年龄为 12 岁的 TS 儿童的剂量高达 2000 毫克。 在任何个体受试者中，剂量递增可能进行得更慢，或者如果需要可以减少剂量。 在两个治疗阶段的最后一周内不会改变剂量。
2. 可乐定：可乐定的起始剂量为 0.05mg BID，持续一周。 如果需要抑制抽动，剂量将每周增加 0.05-0.1 毫克。 最大剂量为 0.4 mg（按 0.2 mg BID 给药）。

iv) 清除阶段：在两个治疗阶段之间，药物将在十天内逐渐减少。 左乙拉西坦将在每个治疗阶段结束时每三天逐渐减量 5-10 mg/kg/天。 左乙拉西坦的半衰期在健康志愿者中约为7-8小时，在癫痫患者中约为5-8小时，在老年人中约为10小时。 可乐定将每三天逐渐减少 0.05 - 0.1 毫克。 在开始交叉研究的第二阶段之前，受试者将停药 5 天。

v) 研究结束时药物逐渐减少：在第二个治疗阶段完成时，药物将在十天内逐渐减少，每三天以相同比例减少药物。

vi) 提前停止规则：根据受试者、主治医师或研究者的判断，受试者可以随时退出研究。

1. 调查员决定应撤回该受试者。 该决定可能是由于不利影响或未能遵守研究方案而做出的。
2. 受试者或其私人医生要求受试者退出研究。
3. 出于任何原因，受试者需要使用可能与左乙拉西坦或可乐定的使用相冲突的另一种治疗剂进行治疗。
4. 药物安全监测委员会将监测副作用并协助确定受试者是否应退出试验。 该委员会的成员是约翰霍普金斯医院的全职教职员工和具有左乙拉西坦使用经验的癫痫研究员。 委员会将有权访问由统计学家维护的随机化代码。 监测委员会将安排季度更新会议，讨论的主题包括受试者数量、剂量计划、副作用和治疗反应。 重大不良事件将在 24 小时内报告给申办方 Union chimique belge, Inc (UCB, Inc)、约翰霍普金斯大学临床调查联合委员会 (JCCI) 和食品药品监督管理局 (FDA)。

vii) 评估：这是一项为期 15 周的研究。 电话评估将由设盲的研究助理在第 14、21、28、35、42、70、77、84、91 和 98 天进行。 在每次电话会议上，将讨论临床反应、可能的副作用、药物依从性和药物调整。 将在 4 个不同的时间对受试者进行正式评估，包括基线（第 0 天）、磨合期结束时（第 8 天）、第一个治疗阶段结束时（第 49 天）、药物清除期结束时（第63)，以及研究结束时（第 105 天）。 研究助理每次访问时的评估将包括生命体征、体重和使用匹兹堡副作用量表评估副作用。 盲法结果评估员 Harvey Singer 博士将对 YGTSS、CGI I、DuPaul ADHD 量表、CY BOCS、CDI S 和 MASC 进行管理和评分。 此外，每次访问时都会进行药片计数以确保依从性。

C. 结果测量：

i) 耶鲁全球抽动严重程度量表 (YGTSS)：YGTSS 是一种半结构化临床访谈，旨在测量当前抽动严重程度 [Leckman et al., 1989]。 该量表由运动（总运动，0 到 25）和发声（总发声，0 到 25）抽动的严重程度的单独评级组成。 评级是根据 5 个判别维度进行的，每个维度的评分范围为 0 到 5，包括数量、频率、强度、复杂性和干扰。 这些分数的总和（即 0 到 50）提供了一个总抽动分数（TTS），这将是主要的结果衡量标准。 YGTSS 还根据抽动障碍对自尊、家庭生活、社会接受度和学业成绩等方面的影响，对损伤进行单独排名（抽动损伤评分或 TIS），最高分为 50 分。 由于本研究的重点是评估左乙拉西坦和可乐定对抽动症的影响，并且由于 TIS 可能包含 TS 的其他成分，因此已选择抽动总分 (TTS) 作为主要结果指标。

ii) 临床整体印象改善 (CGI-I)：CGI-I 用于将当前严重程度与基线进行比较。 分数 1 对应于“非常大的改善”；@2 等于“很大的改善”；3 表示变化最小；4 表示“没有变化”。 高于 4 的分数用于表示恶化，即 5 等于“最低限度地恶化”； 6 是“更糟”； 7是“非常糟糕”。

iii) 儿童耶鲁-布朗强迫症量表：将使用儿童耶鲁-布朗强迫症量表 (CY-BOCS) [Scahill 等人，1997] 评估强迫症的严重程度。 强迫症和强迫症根据 5 个单独的量表进行评分，产生三个总分：强迫症 (0-20)、强迫症 (0-20) 和总分 (0-40)。 CY-BOCS 是在涉及儿童的研究中评估强迫症状严重程度的最广泛使用的工具。 它包括一份特定强迫症和强迫症的清单，然后是检查员对独立评估的强迫症和强迫症所花费的时间、干扰、痛苦、抵抗和控制的评分。 CY-BOCS 具有完善的心理测量特性。

iv) DuPaul ADHD 评定量表：ADHD 症状的存在将使用 DuPaul 开发的 ADHD 评定量表的 DSM-IV 版本进行评估。 该量表将 DSM 中的 ADHD 症状项目合并为量化症状严重程度的评定量表格式。 每个项目都被评为完全没有、只有一点、非常多和非常多（0、1、2 和 3）。 该量表已在大型临床和社区样本中进行标准化，并具有出色的心理测量特性，包括 2 周期间的重测信度为 0.93，并且与课堂行为的直接观察具有显着相关性。

v) 儿童抑郁量表-精简版 (CDI-S)：将使用儿童抑郁量表-精简版 (CDI-S) 对抑郁严重程度进行评级。 完成这个 10 项量表大约需要 5 分钟。 它具有出色的心理测量特性，专为随时间重复给药而设计。

vi) 儿童多维焦虑量表 (MASC)：将使用儿童多维焦虑量表 (MASC) 跟踪儿童的焦虑，该量表现在被认为是评估儿童焦虑的首选工具。

vii) 副作用：将通过修改为包括左乙拉西坦和可乐定的副作用的扩展匹兹堡副作用量表来评估副作用。 重大不良事件将在 24 小时内报告给 UCB、JCCI 和 FDA。

D. 开放标签延续：

在研究完成时，受试者将可以选择以开放标签的方式继续服用左乙拉西坦或可乐定。 这将通过让另一位有权访问研究代码的医生看受试者来实现。 这位医师将继续跟踪该主题，直到完成整个研究。 对于研究团队的成员，在所有受试者完成协议之前，治疗密码不会被破解。

四、分析策略 A. 纳入磨合期：添加磨合期以排除其治疗结果可能受到抽动的短暂恶化或暴露于非药物治疗的影响的受试者。

B. 功效计算：如上所述，这是一个试验性随机、双盲、安慰剂对照、交叉项目，研究人员计划在该项目中招募 20 名年龄在 7-19 岁之间的抽动秽语综合症患者。 患有中度至重度 TS 的受试者将被纳入该治疗方案。 来自抽动的随机、双盲、安慰剂对照试验的数据表明，YGTSS 抽动总分中的 6.0 分是对相关人群中该结果变量标准差的合理估计。 研究人员估计，使用双尾 t 检验和 5 % 显着性水平。

C. 统计评估：主要结果测量是有效的抽动抑制，由左乙拉西坦和可乐定治疗组之间总抽动评分的差异确定。 次要结果指标包括 Tic 损伤评分、YGTSS 总评分和 CGI​​-I。 数据将作为绝对测试分数的变化和相对于基线的百分比进行比较。 未配对的学生 t 检验将用于比较基线时所有临床变量的治疗组和安慰剂组。 无论治疗顺序如何，将使用具有 95% 置信区间的配对 t 检验来比较两个治疗组（左乙拉西坦和可乐定）之间从基线到终点的结果测量变化。 使用二次评估（方差分析 (ANOVA)，包含完成研究的受试者、2 次治疗和 2 个时期的各个类别中的水平），研究人员将每个结果测量分析为两个时期（第 8 至 49 天或第 63 至 105 天） )、双治疗、双序列设计，测试治疗效果、第一或第二时期以及按时期相互作用的治疗。 为了评估左乙拉西坦和可乐定对血压、脉搏、体重、DuPaul ADHD 量表、CYBOCS、CDI-S 和 MASC 的影响，研究人员将进行一系列重复测量方差分析，以检查每组随时间的差异。 对于双尾测试，所有分析的统计显着性将设置为 alpha = 0.05。 该协议格式已在巴氯芬和左乙拉西坦的先前研究中有效使用。