Сравнение кеппры и клонидина при лечении тиков

Это рандомизированное, двойное слепое, 15-недельное (две фазы лечения), 1-недельное вводное перекрестное исследование, в котором один и тот же пациент получает 6-недельный курс лечения леветирацетамом и 6-недельный курс лечения клонидином, разделенные двухнедельным вымыванием лекарств. Исследователи планируют включить в исследование двадцать пациентов в возрасте от 7 до 19 лет с синдромом Туретта средней и средней степени тяжести или хроническими двигательными/вокальными тиками. Ожидается, что период набора составит примерно 12 месяцев (общая продолжительность исследования около 18 месяцев). Исследование начнется со скрининговой оценки, чтобы убедиться, что каждый субъект удовлетворяет всем критериям приемлемости, чтобы позволить субъектам ознакомиться с нашими процедурами оценки и получить информированное согласие. После исходного визита будет недельный «вводный» период лечения для скрининга лиц с высокой реакцией на плацебо, в течение которого все субъекты будут получать плацебо. Если оценка тяжести тиков у пациента не улучшится, он/она начнет период двойного слепого лечения (леветирацетам/клонидин), который продлится шесть недель, после чего следует двухнедельный период вымывания, а затем второй период двойного слепого лечения ( клонидин/леветирацетам) в течение дополнительных шести недель. Ответственность за рандомизацию будет нести статистик, не связанный с уходом за субъектами. Было выбрано шестинедельное пробное лечение, чтобы обеспечить адекватный период ответа на лекарство. За пациентами будут следить по телефону с интервалом в неделю на протяжении всего исследования, и они будут официально оцениваться в начале и в конце каждой фазы лечения. По завершении исследования пациентам/родителям будет предоставлена ​​возможность продолжить успешное лечение.

Первичным показателем результата является Йельская глобальная шкала тяжести тиков (YGTSS): полуструктурированное клиническое интервью, предназначенное для измерения текущей тяжести тиков. Другие показатели результатов будут включать Клиническую общую шкалу улучшения впечатления (CGI-I), Детскую обсессивно-компульсивную шкалу Йеля-Брауна (CYBOCS), рейтинговую шкалу синдрома дефицита внимания и гиперактивности ДюПоля (СДВГ), опросник детской депрессии (CDI), Многомерная шкала тревожности для детей (MASC) и расширенная Питтсбургская шкала побочных эффектов.

Субъекты будут набраны из клиники синдрома Туретта в больнице Джона Хопкинса. Эта клиника, которой руководит доктор Харви Сингер, в настоящее время обслуживает более 1000 пациентов с хроническими тиками и в среднем получает 4 новых направления каждую неделю. Персонал клиники имеет многолетний успешный опыт разработки и завершения терапевтических протоколов для лечения тиков.

Критерии включения: см. ниже

Критерии исключения: см. ниже

Процедуры:

i) Скрининговый визит: определение диагностических критериев пригодности (анамнез и полное физическое обследование; оценка тяжести тика, скрининг женщин, у которых началась менструация, с помощью теста на беременность по моче, ознакомление с процедурами оценки и получение информированного согласия. Тест мочи на беременность будет получен у женщин старше 12 лет. Родителям сообщат результаты этих тестов. Если пациентка недовольна тем, что мы сообщаем результаты теста на беременность ее родителю (родителям), они могут принять решение не принимать участие в этом исследовании.

ii) Исходный визит (день 0): оценка перед вводной фазой (плацебо) будет включать вес, частоту сердечных сокращений, артериальное давление, частоту дыхания, оценочные шкалы для: тиков, Йельской глобальной шкалы тяжести тиков (YGTSS) и детского возраста. Global Impression-TS (CGI-TS); побочные эффекты, Питтсбургская шкала оценки побочных эффектов; обсессивно-компульсивные проблемы, детская обсессивно-компульсивная шкала Йеля-Брауна (CY-BOCS; синдром дефицита внимания и гиперактивности, рейтинговая шкала СДВГ ДюПоля, депрессия, детская депрессия — краткая версия (CDI-S); тревога, многомерная шкала тревожности для детей ( MASC и эпизодические вспышки — Шкала оценки приступов ярости.

iii) Вводная фаза плацебо (дни 0-7): сразу же после исходного визита субъекту начинают лечение плацебо в течение периода в одну неделю. Все субъекты будут получать по 1 капсуле два раза в день; капсулы по внешнему виду будут аналогичны тем, что используются на этапе медикаментозного лечения. Вводная фаза была добавлена ​​для исключения субъектов, на исход лечения которых могло повлиять только временное обострение тиков или воздействие немедикаментозного лечения.

a) Оценка периода после запуска (день 8): Субъекты вернутся для повторной оценки симптомов, акцент будет сделан на оценочных шкалах для: тиков, Йельской глобальной шкалы тяжести тиков (YGTSS) и общего детского впечатления-TS. (ЦГИ-ТС); и побочные эффекты, Питтсбургская шкала оценки побочных эффектов. Если после приема плацебо не наблюдается улучшения тиков, пациент переходит к лечебной фазе исследования. Напротив, если симптомы тика уменьшаются более чем на 15% или сообщаются о значительных побочных эффектах, все лечение будет прекращено, а субъект будет исключен из исследования.

iv) Фазы лечения (8-й, 50-й и 65-й, 107-й дни). Для назначения пациентам леветирацетама или клонидина в начальной фазе лечения будет использоваться созданная компьютером неравная рандомизированная схема. Исследовательская аптека Университета Джона Хопкинса будет отвечать за упаковку леветирацетама (поставляется UCB) и клонидина (приобретается), рандомизируя их распределение и распределяя лекарства. Леветирацетам и клонидин будут переупакованы в похожие капсулы с разными уровнями дозировки: леветирацетам, 250 миллиграммов (мг) или 500 мг и клонидин, 0,05 мг или 0,1 мг. Пациенты получат шестинедельный запас лекарств при посещении первой фазы лечения (8-й день) и в начале второй фазы лечения (63-й день). Врач-исследователь (д. Харви Сингер) будет отвечать за изменение дозировки лекарств и мониторинг побочных эффектов. Был создан Совет по мониторингу безопасности для надзора за использованием лекарств и отслеживания побочных эффектов.

1. Леветирацетам: начальная доза леветирацетама будет составлять 10 мг/кг/день в течение одной недели; вводят по 5 мг/кг два раза в день (дважды в день) (округляя до ближайшей единицы 250 мг). При необходимости для подавления тиков доза будет увеличиваться еженедельно на 5-10 мг/кг/день. Максимальная доза будет составлять 50 мг/кг/день (вводится по 25 мг/кг два раза в сутки), максимальная доза — 2500 мг в день. Для справки, дозы леветирацетама от 10 до 60 мг/кг/день в настоящее время используются в педиатрических исследованиях для лечения судорог и до 2000 мг у детей с СТ со средним возрастом 12 лет. У любого отдельного субъекта увеличение дозы может происходить медленнее или при необходимости доза может быть снижена. В течение последней недели обеих фаз лечения никаких изменений в дозировке производиться не будет.
2. Клонидин: начальная доза клонидина составляет 0,05 мг два раза в день в течение одной недели. При необходимости для подавления тиков дозу еженедельно увеличивают на 0,05–0,1 мг. Максимальная доза составит 0,4 мг (вводится по 0,2 мг два раза в день).

iv) Фаза вымывания: между двумя фазами лечения дозу лекарства уменьшают в течение десяти дней. Леветирацетам будет снижаться в конце каждой фазы лечения на 5-10 мг/кг/день каждый третий день. Период полувыведения леветирацетама составляет примерно 7–8 часов у здоровых добровольцев, 5–8 часов у больных эпилепсией и около 10 часов у пожилых людей. Дозу клонидина снижают на 0,05–0,1 мг каждый третий день. Субъекты не будут принимать лекарства в течение 5 дней до начала второй фазы перекрестного исследования.

v) Снижение дозы препарата в конце исследования: по завершении второй фазы лечения прием лекарств будет постепенно снижаться в течение десятидневного периода, уменьшая количество лекарств в равных пропорциях каждый третий день.

vi) Правила раннего прекращения: Субъекты могут быть исключены из исследования в любое время по усмотрению субъекта, лечащего врача или исследователя.

1. Исследователь решает, что субъект должен быть отозван. Это решение может быть принято из-за побочных эффектов или несоблюдения протокола исследования.
2. Субъект или его/ее личный врач просит, чтобы субъект был исключен из исследования.
3. Субъекту по какой-либо причине требуется лечение другим терапевтическим средством, которое может противоречить применению леветирацетама или клонидина.
4. Совет по мониторингу безопасности лекарственных средств будет отслеживать побочные эффекты и помогать в определении того, следует ли исключить субъекта из исследования. Членами этого совета являются штатные преподаватели больницы Джона Хопкинса и стипендиаты по эпилепсии, имеющие опыт использования леветирацетама. Правление будет иметь доступ к кодам рандомизации, поддерживаемым статистиком. Для Наблюдательного совета будет запланировано ежеквартальное собрание по обновлению данных, на котором будут рассмотрены темы, включая количество субъектов, графики дозирования, побочные эффекты и терапевтические ответы. О значительных нежелательных явлениях будет сообщено спонсору Union chimique belge, Inc (UCB, Inc), Объединенному комитету по клиническим исследованиям Джона Хопкинса (JCCI) и Управлению по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) в течение 24 часов.

vii) Оценки: Это 15-недельное исследование. Оценки по телефону будут проводиться слепым научным сотрудником на 14, 21, 28, 35, 42, 70, 77, 84, 91 и 98 день. На каждом телефонном сеансе будет обсуждаться клинический ответ, возможные побочные эффекты, соблюдение режима лечения и корректировка лечения. Субъектов будут официально оценивать в 4 отдельных периода времени, включая исходный уровень (день 0), в конце вводной фазы (день 8), в конце первой фазы лечения (день 49), в конце периода вымывания препарата (день 63) и в конце исследования (105 день). Оценки при каждом визите ассистента-исследователя будут включать показатели жизненно важных функций, вес и оценку побочных эффектов с использованием Питтсбургской шкалы побочных эффектов. Ослепленный оценщик результатов, доктор Харви Сингер, будет проводить и оценивать шкалы YGTSS, CGI I, DuPaul ADHD, CY BOCS, CDI S и MASC. Кроме того, при каждом посещении будет проводиться подсчет таблеток для обеспечения соблюдения режима лечения.

C. Результаты Показатели:

i) Йельская глобальная шкала тяжести тиков (YGTSS): YGTSS представляет собой полуструктурированное клиническое интервью, предназначенное для измерения текущей тяжести тиков [Leckman et al., 1989]. Эта шкала состоит из отдельной оценки тяжести моторных (всего моторных, от 0 до 25) и вокальных (всего вокальных, от 0 до 25) тиков. Оценки производятся по 5 дискриминантным измерениям по шкале от 0 до 5 для каждого, включая количество, частоту, интенсивность, сложность и помехи. Сумма этих баллов (т. е. от 0 до 50) дает общий балл Tic (TTS), который будет основным показателем результата. YGTSS также содержит отдельный рейтинг нарушений (оценка тикового нарушения или TIS) с максимальным количеством баллов 50, основанный на влиянии тикового расстройства на такие области, как самооценка, семейная жизнь, социальное признание и школьные баллы. Поскольку основное внимание в этом исследовании уделяется оценке влияния леветирацетама и клонидина на тики, а также поскольку TIS может включать другие компоненты TS, в качестве основного критерия исхода был выбран общий балл тиков (TTS).

ii) Общее клиническое улучшение впечатления (CGI-I): CGI-I используется для сравнения текущей тяжести с исходным уровнем. 1 балл соответствует «значительному улучшению», 2 — «значительному улучшению», 3 — минимальному изменению, 4 — «без изменений». Баллы выше 4 используются для обозначения ухудшения состояния, т. Е. 5 означает «минимально хуже»; 6 «намного хуже»; а 7 "намного хуже".

iii) Обсессивно-компульсивная шкала Йеля-Брауна Чайлда: Тяжесть ОКР будет оцениваться с использованием Шкалы обсессивно-компульсивных расстройств Чайлда-Брауна (CY-BOCS) [Scahill et al, 1997]. Навязчивые идеи и компульсии оцениваются по 5 отдельным шкалам, что дает три суммарных балла: навязчивые идеи (0–20), компульсии (0–20) и общий балл (0–40). CY-BOCS является наиболее широко используемым инструментом для оценки тяжести обсессивно-компульсивных симптомов в исследованиях с участием детей. Он включает в себя контрольный список конкретных навязчивых идей и компульсий, за которыми следуют оценки исследователя затраченного времени, вмешательства, дистресса, сопротивления и контроля над обсессиями и компульсиями, оцененными независимо. CY-BOCS имеет хорошо зарекомендовавшие себя психометрические свойства.

iv) Оценочная шкала СДВГ DuPaul: наличие симптомов СДВГ будет оцениваться с использованием версии DSM-IV шкалы оценки СДВГ, разработанной DuPaul. Эта шкала включает элементы симптомов СДВГ из DSM в формат оценочной шкалы, которая количественно определяет тяжесть симптомов. Каждый пункт оценивается как «совсем нет», «чуть-чуть», «почти» и «очень» (0, 1, 2 и 3). Эта шкала была нормализована для больших клинических и общественных выборок и имеет отличные психометрические свойства, включая надежность повторного тестирования в течение 2-недельного периода 0,93 и значительную корреляцию с прямыми наблюдениями за поведением в классе.

v) Опросник детской депрессии — краткая версия (CDI-S): тяжесть депрессии будет оцениваться с использованием краткой версии опросника детской депрессии (CDI-S. Эта шкала из 10 пунктов занимает около 5 минут. Он обладает отличными психометрическими свойствами и предназначен для многократного введения с течением времени.

vi) Многомерная шкала тревожности для детей (MASC): Детская тревожность будет отслеживаться с использованием многомерной шкалы тревожности для детей (MASC), которая в настоящее время считается предпочтительным инструментом для оценки детской тревожности.

vii) Побочные эффекты. Побочные эффекты будут оцениваться по расширенной Питтсбургской шкале побочных эффектов, модифицированной для включения побочных эффектов леветирацетама и клонидина. О значительных нежелательных явлениях будет сообщено в UCB, JCCI и FDA в течение 24 часов.

D. Продолжение открытой этикетки:

По завершении исследования субъекту будет предоставлена ​​возможность продолжить прием леветирацетама или клонидина открытым способом. Это будет возможно, если субъекта осмотрит другой врач, у которого будет доступ к кодам исследования. Этот врач будет продолжать следить за субъектом, пока все исследование не будет завершено. Для членов исследовательской группы код лечения не будет нарушен до тех пор, пока все субъекты не завершат протокол.

IV. Аналитические стратегии A. Включение вводной фазы: вводная фаза была добавлена ​​для исключения субъектов, на исход лечения которых могло повлиять временное обострение тиков или воздействие немедикаментозного лечения.

B. Расчет мощности. Как уже было сказано, это пилотный, двойной слепой, плацебо-контролируемый, перекрестный проект, в котором исследователи планируют включить двадцать пациентов в возрасте от 7 до 19 лет с синдромом Туретта. Субъекты с умеренным и тяжелым ТС будут включены в этот протокол лечения. Данные рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследований тиков позволяют предположить, что 6,0 балла по общей оценке тиков по шкале YGTSS являются разумной оценкой стандартного отклонения этой переменной исхода в интересующей популяции. Исследователи подсчитали, что примерно 19 испытуемых обеспечат желаемую мощность 0,9, чтобы обнаружить разницу в 4,2 балла в среднем 6-недельном изменении общего тикового балла YGTSS между двумя группами лечения, используя двусторонний t-критерий и 5 % уровень значимости.

C. Статистические оценки. Основным критерием конечного результата является эффективное подавление тиков, определяемое разницей в баллах Total Tic между группами лечения леветирацетамом и клонидином. Вторичные показатели результатов включают оценку Tic Impairment Score, общую оценку YGTSS и CGI-I. Данные будут сравниваться как в виде изменения абсолютного балла теста, так и в процентах от исходного уровня. Непарные t-критерии Стьюдента будут использоваться для сравнения групп лечения и плацебо по всем клиническим переменным на исходном уровне. Парный t-критерий с доверительным интервалом 95% будет использоваться для сравнения изменений показателей исхода от исходного уровня до конечной точки между двумя группами лечения (леветирацетам и клонидин) независимо от порядка лечения. Используя вторичную оценку (дисперсионный анализ (ANOVA) с уровнями в пределах соответствующих классов, содержащих субъектов, завершивших исследование, 2 процедуры и 2 периода), исследователи будут анализировать каждую меру результата как два периода (дни с 8 по 49 или с 63 по 105). ), двухлечение, двухпоследовательный дизайн с проверкой эффектов лечения, первого или второго периода и лечение взаимодействием периодов. Чтобы оценить влияние леветирацетама и клонидина на артериальное давление, пульс, вес, шкалу DuPaul ADHD, CYBOCS, CDI-S и MASC, исследователи проведут серию повторных измерений ANOVA для изучения различий в каждой группе во времени. Статистическая значимость для всех анализов будет установлена ​​​​на уровне альфа = 0,05 для двустороннего теста. Этот формат протокола эффективно использовался в предыдущем исследовании баклофена и леветирацетама.