Srovnání Keppry a Clonidinu v léčbě tiků

Jedná se o randomizovanou, dvojitě zaslepenou, 15týdenní (dvě léčebné fáze), 1týdenní zaváděcí, zkříženou studii, ve které stejný pacient dostává 6 týdnů léčby levetiracetamem a 6týdenní léčebný cyklus klonidinem, odděleně dvoutýdenním vymýváním léků. Výzkumníci plánují zařadit dvacet pacientů ve věku od 7 do 19 let se středně těžkým až středně těžkým Tourettovým syndromem nebo chronickými motorickými/vokálními tiky. Doba náboru se předpokládá přibližně 12 měsíců (celková délka studia cca 18 měsíců). Studie začne screeningovým hodnocením, aby se zajistilo, že každý subjekt splňuje všechna kritéria způsobilosti, aby se subjekty mohly seznámit s našimi postupy hodnocení a získaly informovaný souhlas. Po základní návštěvě bude následovat jednotýdenní "zaváděcí" léčebné období za účelem screeningu vysoce reagujících na placebo, ve kterém všechny subjekty dostanou placebo. Pokud se skóre závažnosti tiků u pacienta nezlepší, zahájí se dvojitě zaslepené léčebné období (levetiracetam/klonidin), které bude trvat šest týdnů, následuje dvoutýdenní vymývací období a poté druhé dvojitě zaslepené léčebné období ( klonidin/levetiracetam) po dobu dalších šesti týdnů. Za randomizaci bude odpovědný statistik, který se nepodílí na péči o subjekty. Šestitýdenní zkušební léčba byla zvolena tak, aby umožnila adekvátní dobu odezvy na lék. Pacienti budou během studie sledováni telefonicky v týdenních intervalech a budou formálně hodnoceni na začátku a na konci každé léčebné fáze. Po dokončení studie dostanou pacienti/rodiče příležitost pokračovat v úspěšné léčbě.

Primárním měřítkem výsledku je Yale Global Tic Severity Scale (YGTSS): Polostrukturovaný klinický rozhovor určený k měření aktuální závažnosti tiků. Mezi další výsledná měření budou patřit klinická globální škála zlepšení dojmu (CGI-I), Child Yale-Brown Obsedantně-kompulzivní škála (CYBOCS), DuPaulova hodnotící škála poruchy pozornosti s hyperaktivitou (ADHD), inventář dětské deprese (CDI), Multidimenzionální škála úzkosti pro děti (MASC) a rozšířená Pittsburghská škála vedlejších účinků.

Subjekty budou rekrutovány z kliniky Tourettova syndromu v nemocnici Johnse Hopkinse. Tato klinika pod vedením Dr. Harveyho Singera v současné době sleduje více než 1000 pacientů s chronickými tiky a průměrně 4 nové doporučení každý týden. Pracovníci kliniky mají dlouhodobou úspěšnou historii navrhování a kompletace terapeutických protokolů pro léčbu tiků.

Kritéria zahrnutí: viz níže

Kritéria vyloučení: viz níže

Postupy:

i) Screeningová návštěva: Stanovení kritérií diagnostické způsobilosti (anamnéza a kompletní fyzikální vyšetření; hodnocení závažnosti tiků, screening žen, které začaly menstruovat, těhotenským testem z moči, seznámení s postupy hodnocení a získání informovaného souhlasu. Těhotenský test z moči bude proveden u žen starších 12 let. Rodiče budou informováni o výsledcích těchto testů. Pokud je pacientce nepříjemné, že sdělujeme výsledky těhotenského testu jejím rodičům, mohou se rozhodnout, že se této studie nezúčastní.

ii) Základní návštěva (den 0): Hodnocení před zaváděcí (placebo) fází bude zahrnovat váhu, srdeční frekvenci, krevní tlak, dechovou frekvenci, hodnotící stupnice pro: tiky, Yale Global Tic Severity Scale (YGTSS) a dětství Global Impression-TS (CGI-TS); nežádoucí účinky, Pittsburghská stupnice hodnocení vedlejších účinků; obsedantně-kompulzivní problémy, Child Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale (CY-BOCS; porucha pozornosti s hyperaktivitou, DuPaul ADHD Rating Scale, deprese, Child Depression Inventory- Short Version (CDI-S); úzkost, multidimenzionální škála úzkosti pro děti ( MASC a epizodické výbuchy, stupnice hodnocení Rage Attack.

iii) Zaváděcí fáze placeba (dny 0-7): Bezprostředně po základní návštěvě je u subjektu zahájena léčba placebem po dobu jednoho týdne. Všechny subjekty dostanou 1 kapsli dvakrát denně; tobolky budou mít podobný vzhled jako tobolky používané ve fázi léčby léčivem. Byla přidána fáze Run-in, aby se eliminovali subjekty, jejichž výsledek léčby by mohl být ovlivněn pouze přechodnou exacerbací tiků nebo expozicí nefarmakologické léčbě.

a) Hodnocení po běhu v období (den 8): Subjekty se vrátí k přehodnocení symptomů, důraz bude kladen na hodnotící stupnice pro: tiky, Yale Global Tic Scale (YGTSS) a Childhood Global Impression-TS (CGI-TS); a nežádoucí účinky, Pittsburghská stupnice hodnocení vedlejších účinků. Pokud po podání placeba nedojde ke zlepšení tiků, pacient přejde do léčebné fáze studie. Naproti tomu, pokud jsou tikové symptomy sníženy o více než 15 % nebo jsou hlášeny významné vedlejší účinky, veškerá léčba bude přerušena a subjekt bude vyřazen ze studie.

iv) Fáze léčby (dny 8 50 a dny 65 107): K přiřazení pacientů buď k levetiracetamu nebo klonidinu v počáteční fázi léčby bude použito počítačem generované nestejné randomizované schéma. Výzkumná lékárna ve společnosti Johns Hopkins bude zodpovědná za balení levetiracetamu (dodává UCB) a klonidinu (zakoupený), randomizaci jeho přidělení a distribuci léků. Levetiracetam a klonidin budou přebaleny do podobných kapslí s různými úrovněmi dávkování: levetiracetam, 250 miligramů (mg) nebo 500 mg a klonidin, 0,05 mg nebo 0,1 mg. Pacienti dostanou zásobu léků na šest týdnů při první návštěvě léčebné fáze (8. den) a na začátku druhé léčebné fáze (63. den). Studijní lékař (Dr. Harvey Singer) bude zodpovědný za změnu dávkování léků a sledování vedlejších účinků. Byla zřízena Rada pro monitorování bezpečnosti, která má dohlížet na užívání léků a sledovat vedlejší účinky.

1. Levetiracetam: Počáteční dávka levetiracetamu bude 10 mg/kg/den po dobu jednoho týdne; podávaných jako 5 mg/kg dvakrát denně (B.I.D.) (zaokrouhleno na nejbližší jednotku 250 mg). Pokud je to nutné pro potlačení tiků, bude dávka zvyšována týdně o 5-10 mg/killigram(kg)/den. Maximální dávka bude 50 mg/kg/den (podávaná jako 25 mg/kg BID), s maximální dávkou 2 500 miligramů denně. Pro srovnání, dávky levetiracetamu od 10 do 60 mg/kg/den se v současnosti používají v pediatrických studiích pro léčbu záchvatů a až 2000 mg u dětí s TS s průměrným věkem 12 let. U kteréhokoli jednotlivého subjektu může eskalace dávky probíhat pomaleji nebo může být dávka v případě potřeby snížena. Během posledního týdne obou léčebných fází nebudou provedeny žádné změny v dávkování.
2. Klonidin: Počáteční dávka klonidinu bude 0,05 mg dvakrát denně po dobu jednoho týdne. Pokud je to nutné pro potlačení tiků, bude dávka zvyšována týdně o 0,05-0,1 mg. Maximální dávka bude 0,4 mg (podávaná jako 0,2 mg BID).

iv) Vymývací fáze: Mezi dvěma léčebnými fázemi bude medikace snižována po dobu deseti dnů. Levetiracetam bude snižován na konci každé léčebné fáze o 5-10 mg/kg/den každý třetí den. Poločas levetiracetamu je přibližně 7-8 hodin u zdravých dobrovolníků, 5 8 hodin u epileptických pacientů a přibližně 10 hodin u starších osob. Klonidin bude snižován o 0,05 - 0,1 mg každý třetí den. Subjekty budou bez medikace po dobu 5 dnů před zahájením druhé fáze zkřížené studie.

v) Snižování dávky léčiva na konci studie: Po dokončení druhé léčebné fáze bude medikace snižována po dobu deseti dnů, přičemž se medikace snižuje ve stejném poměru každý třetí den.

vi) Pravidla pro předčasné ukončení: Subjekty mohou být ze studie kdykoli vyřazeny podle uvážení subjektu, ošetřujícího lékaře nebo zkoušejícího.

1. Zkoušející rozhodne, že subjekt by měl být stažen. Toto rozhodnutí může být učiněno z důvodu nepříznivého účinku nebo nedodržení protokolu studie.
2. Subjekt nebo jeho osobní lékař žádá, aby byl subjekt vyřazen ze studie.
3. Subjekt z jakéhokoli důvodu vyžaduje léčbu jiným terapeutickým činidlem, které by mohlo být v rozporu s použitím levetiracetamu nebo klonidinu.
4. Výbor pro monitorování bezpečnosti léčiv bude sledovat vedlejší účinky a pomáhat při rozhodování, zda by měl být subjekt ze studie vyřazen. Členové této rady jsou na plný úvazek členové fakulty Johns Hopkins Hospital a epilepsie se zkušenostmi s užíváním levetiracetamu. Správní rada bude mít přístup k náhodným kódům spravovaným statistikem. Pro Monitorovací výbor bude naplánována čtvrtletní schůzka o aktualizaci s tématy, která mají být přezkoumána, včetně počtu subjektů, dávkovacích schémat, vedlejších účinků a terapeutických reakcí. Významné nežádoucí příhody budou do 24 hodin hlášeny sponzorovi Union chimique belge, Inc (UCB, Inc), Johns Hopkins Joint Committee on Clinical Investigation (JCCI) a Food and Drug Administration (FDA).

vii) Hodnocení: Toto je 15týdenní studie. Telefonické vyhodnocení provede zaslepený výzkumný asistent 14., 21., 28., 35., 42., 70., 77., 84., 91. a 98. den. Při každém telefonickém sezení bude prodiskutována klinická odpověď, možné vedlejší účinky, kompliance s léky a úprava medikace. Subjekty budou formálně hodnoceny ve 4 oddělených časech včetně základní linie (den 0), na konci zaváděcí fáze (den 8), na konci první léčebné fáze (49. den), na konci období vymývání léku (den 63) a na konci studie (den 105). Hodnocení při každé návštěvě asistenta výzkumu bude zahrnovat vitální funkce, váhu a hodnocení vedlejších účinků pomocí Pittsburghské stupnice vedlejších účinků. Zaslepený hodnotitel výsledků, Dr. Harvey Singer, bude spravovat a skórovat YGTSS, CGI I, DuPaul ADHD škálu, CY BOCS, CDI S a MASC. Kromě toho bude při každé návštěvě provedeno sčítání pilulek, aby se zajistilo dodržování.

C. Výsledky:

i) Yale Global Tic Severity Scale (YGTSS): YGTSS je polostrukturovaný klinický rozhovor určený k měření aktuální závažnosti tiků [Leckman et al., 1989]. Tato stupnice se skládá ze samostatného hodnocení závažnosti pro motorické (celkový motor, 0 až 25) a vokální (celkový vokální, 0 až 25) tiky. Hodnocení se provádí podle 5 diskriminačních dimenzí, na stupnici od 0 do 5 pro každý včetně počtu, frekvence, intenzity, složitosti a interference. Součet těchto skóre (tj. 0 až 50) poskytuje celkové Tic skóre (TTS), které bude primárním měřítkem výsledku. YGTSS také obsahuje samostatné hodnocení poškození (Tic Impairment Score nebo TIS), s maximálně 50 body, na základě dopadu tikové poruchy na oblasti, jako je sebeúcta, rodinný život, sociální přijetí a školní výsledky. Protože se tato studie zaměřuje na vyhodnocení vlivu levetiracetamu a klonidinu na tiky a protože TIS může zahrnovat další složky TS, bylo jako primární výsledné měřítko vybráno celkové Tic Score (TTS).

ii) Klinické globální zlepšení dojmu (CGI-I): CGI-I se používá k porovnání aktuální závažnosti s výchozí hodnotou. Skóre 1 odpovídá „velmi se zlepšilo; @ 2 se rovná „velmi zlepšilo“, 3 znamená minimální změnu a 4 znamená „žádná změna“. Skóre nad 4 se používá k označení zhoršení, tj. 5 se rovná „minimálně horší“; 6 je "mnohem horší;" a 7 je "velmi mnohem horší."

iii) Child Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale: Závažnost OCD bude hodnocena pomocí Child Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale (CY-BOCS) [Scahill et al, 1997]. Obsese a nutkání jsou hodnoceny na 5 samostatných škálách, které poskytují tři souhrnná skóre: posedlosti (0-20), kompulze (0-20) a celkové skóre (0-40). CY-BOCS je nejrozšířenějším nástrojem pro hodnocení závažnosti obsedantně-kompulzivních symptomů ve výzkumných studiích zahrnujících děti. Zahrnuje kontrolní seznam specifických obsesí a nátlaků následovaný zkoušejícím hodnocením stráveného času, interference, úzkosti, odporu a kontroly nad obsesemi a nátlaky hodnocenými nezávisle. CY-BOCS má dobře zavedené psychometrické vlastnosti.

iv) DuPaul ADHD Rating Scale: Přítomnost ADHD symptomů bude hodnocena pomocí DSM-IV verze ADHD ratingové škály vyvinuté DuPaulem. Tato škála zahrnuje položky příznaků ADHD z DSM do formátu hodnotící škály, která kvantifikuje závažnost příznaků. Každá položka je hodnocena jako vůbec ne, jen trochu, hodně a hodně (0, 1, 2 a 3). Tato škála byla normována ve velkých klinických a komunitních vzorcích a má vynikající psychometrické vlastnosti včetně spolehlivosti testu a opakovaného testu po 2 týdnech 0,93 a významné korelace s přímým pozorováním chování ve třídě.

v) Child Depression Inventory-Short Version (CDI-S): Závažnost deprese bude hodnocena pomocí Child Depression Inventory-Short Version (CDI-S. Vyplnění této škály s 10 položkami trvá asi 5 minut. Má vynikající psychometrické vlastnosti a je určen pro opakované podávání v průběhu času.

vi) Multidimenzionální škála úzkosti pro děti (MASC): Dětská úzkost bude sledována pomocí multidimenzionální škály úzkosti pro děti (MASC) a je nyní považována za preferovaný nástroj pro hodnocení dětské úzkosti.

vii) Nežádoucí účinky: Vedlejší účinky budou hodnoceny rozšířenou Pittsburghskou škálou vedlejších účinků upravenou tak, aby zahrnovala vedlejší účinky levetiracetamu a klonidinu. Významné nežádoucí příhody budou hlášeny UCB, JCCI a FDA do 24 hodin.

D. Otevřené pokračování štítku:

Po dokončení studie bude mít subjekt možnost pokračovat buď levetiracetamem nebo klonidinem otevřeným způsobem. To bude umožněno tím, že subjekt uvidí jiný lékař, který bude mít přístup ke studijním kódům. Tento lékař bude pokračovat ve sledování subjektu, dokud nebude dokončena celá studie. U členů výzkumného týmu nebude kód léčby porušen, dokud všechny subjekty nevyplní protokol.

IV. Analytické strategie A. Zařazení zaváděcí fáze: Zaváděcí fáze byla přidána k vyloučení subjektů, jejichž výsledek léčby by mohl být ovlivněn přechodnou exacerbací tiků nebo vystavením nefarmakologické léčbě.

B. Výpočty výkonu: Jak je popsáno, jedná se o pilotní randomizovaný, dvojitě zaslepený, placebem kontrolovaný, zkřížený projekt, do kterého výzkumníci plánují zařadit dvacet pacientů ve věku 7-19 let s Tourettovým syndromem. Do tohoto léčebného protokolu budou zařazeni jedinci se středně těžkou až těžkou TS. Údaje z randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studií tiků naznačují, že 6,0 bodů v celkovém tikovém skóre YGTSS je rozumným odhadem směrodatné odchylky této výsledné proměnné v populaci zájmu. Vyšetřovatelé odhadují, že přibližně 19 subjektů poskytne požadovanou sílu 0,9 k detekci rozdílu 4,2 bodu v průměrné 6týdenní změně celkového tikového skóre YGTSS mezi dvěma léčebnými rameny, pomocí dvoustranného t-testu a 5 % hladina významnosti.

C. Statistická hodnocení: Primárním výstupním měřítkem je účinná suprese tiků, jak je stanoveno rozdílem v celkovém Tic skóre mezi léčebnými rameny pro levetiracetam a klonidin. Sekundární výsledky měření zahrnují skóre poškození tiků, celkové skóre YGTSS a CGI-I. Data budou porovnána jako změna absolutního skóre testu a jako procento od výchozí hodnoty. Nepárové Studentovy t-testy budou použity k porovnání skupin s léčbou a placebem napříč všemi klinickými proměnnými na začátku studie. Párový t-test s 95% intervalem spolehlivosti bude použit k porovnání změn výsledků měření od výchozí hodnoty k cíli mezi dvěma léčebnými skupinami (levetiracetam a klonidin) bez ohledu na pořadí léčby. Pomocí sekundárního hodnocení (Analýza rozptylu (ANOVA) s úrovněmi v rámci příslušných tříd obsahujících subjekty, které dokončily studii, 2 léčby a 2 období), budou vyšetřovatelé analyzovat každé měření výsledku jako dvou období (dny 8 až 49 nebo 63 až 105). ), dvouléčebný, dvousekvenční design s testem účinků léčby, první nebo druhá perioda a interakce léčba podle periody. K vyhodnocení účinku levetiracetamu a klonidinu na krevní tlak, puls, hmotnost, stupnici DuPaul ADHD, CYBOCS, CDI-S a MASC provedou výzkumníci sérii opakovaných měření ANOVA, aby prozkoumali rozdíly v každé skupině v průběhu času. Statistická významnost pro všechny analýzy bude nastavena na alfa=0,05 pro dvoustranný test. Tento formát protokolu byl účinně používán v předchozí studii baklofenu a levetiracetamu.