Sammenligning av Keppra og Clonidine i behandling av tics

Dette er en randomisert, dobbeltblind, 15 ukers (to behandlingsfaser), 1 ukes innkjøring, cross-over studie, der samme pasient får 6 ukers behandling med levetiracetam og et 6 ukers behandlingsforløp med klonidin, atskilt. ved en to ukers medisinutvasking. Etterforskerne planlegger å inkludere tjue pasienter mellom 7 og 19 år med moderat til moderat alvorlig Tourette-syndrom eller kroniske motoriske/vokale tics. Rekrutteringsperioden forventes å være ca. 12 måneder (samlet studielengde på ca. 18 måneder). Studien vil begynne med en screening-evaluering for å sikre at hvert emne tilfredsstiller alle kvalifikasjonskriterier, for å la forsøkspersonene bli kjent med våre vurderingsprosedyrer og for å innhente informert samtykke. Etter et baseline-besøk vil det være en ukes "innkjørings"-behandlingsperiode for å screene for høye placebo-responderere, der alle forsøkspersoner vil få placebo. Hvis pasientens tic-alvorlighetsscore ikke forbedres, vil han/hun begynne den dobbeltblindede behandlingsperioden (levetiracetam/klonidin), som vil vare i seks uker etterfulgt av en to ukers utvaskingsperiode, og deretter av en annen dobbeltblind behandlingsperiode ( klonidin/levetiracetam) i ytterligere seks uker. En statistiker som ikke er involvert i omsorgen for forsøkspersonene vil være ansvarlig for randomisering. En seks ukers prøvebehandling ble valgt for å gi en tilstrekkelig medikamentresponsperiode. Pasientene vil bli fulgt på telefon med ukentlige intervaller gjennom hele studien og vil bli formelt evaluert ved begynnelsen og slutten av hver behandlingsfase. Ved avslutning av studien vil pasienter/foreldre få mulighet til å fortsette en vellykket behandling.

Det primære utfallsmålet er Yale Global Tic Severity Scale (YGTSS): Et semi-strukturert klinisk intervju designet for å måle nåværende tic-alvorlighetsgrad. Andre utfallsmål vil inkludere Clinical Global Impression-Improvement Scale (CGI-I), Child Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale (CYBOCS), DuPaul Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD) Rating Scale, Child Depression Inventory (CDI), Multi-Dimensjonal Anxiety Scale for Children (MASC), og en utvidet Pittsburgh Side-Effect Scale.

Forsøkspersoner vil bli rekruttert fra Tourette Syndrome Clinic ved Johns Hopkins Hospital. Denne klinikken, ledet av Dr. Harvey Singer, følger for tiden mer enn 1000 kroniske ticpasienter og har i gjennomsnitt 4 nye henvisninger hver uke. Klinikkpersonalet har en lang og vellykket oversikt over å designe og fullføre terapeutiske protokoller for behandling av tics.

Inkluderingskriterier: se nedenfor

Eksklusjonskriterier: se nedenfor

Prosedyrer:

i) Screeningbesøk: Fastsettelse av diagnostiske kvalifikasjonskriterier (sykehistorie og fullstendig fysisk undersøkelse; evaluering av tic-alvorlighetsgrad, screening av kvinner som har begynt å menstruere med en uringraviditetstest, kjennskap til vurderingsprosedyrer og innhenting av informert samtykke. Uringraviditetstesten vil bli tatt hos kvinner over 12 år. Foreldre vil bli fortalt resultatene av disse testene. Hvis pasienten er ukomfortabel med at vi forteller resultatene av graviditetstesten til foreldrene sine, kan de bestemme seg for ikke å delta i denne studien.

ii) Grunnlinjebesøk (dag 0): Evaluering før innkjøringsfasen (placebo) vil inkludere vekt, hjertefrekvens, blodtrykk, respirasjonsfrekvens, vurderingsskalaer for: tics, Yale Global Tic Severity Scale (YGTSS) og Childhood Global Impression-TS (CGI-TS); uønskede effekter, Pittsburgh Side-Effect Rating Scale; obsessiv-kompulsive problemer, Child Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale (CY-BOCS; oppmerksomhetsunderskudd hyperaktivitetsforstyrrelse, DuPaul ADHD Rating Scale, depresjon, Child Depression Inventory- Short Version (CDI-S); angst, Multidimensional Anxiety Scale for Children ( MASC; og episodiske utbrudd, Rage Attack Rating Scale.

iii) Innkjøring av placebofase (dager 0-7): Umiddelbart etter baseline-besøket startes pasienten med placebobehandling i en ukes periode. Alle forsøkspersoner vil motta 1 kapsel to ganger om dagen; kapsler vil være likt utseende som det som brukes i medikamentbehandlingsfasen. Innkjøringsfasen er lagt til for å eliminere pasienter hvis behandlingsresultat kan påvirkes av bare en forbigående forverring av tics eller av eksponering for ikke-farmakologisk behandling.

a) Evaluering etter innkjørt periode (dag 8): Forsøkspersonene vil returnere for en re-evaluering av symptomer, det vil bli lagt vekt på vurderingsskalaer for: tics, Yale Global Tic Severity Scale (YGTSS) og Childhood Global Impression-TS (CGI-TS); og uønskede effekter, Pittsburgh Side-Effect Rating Scale. Hvis det ikke er noen bedring i ticene etter mottak av placebo, vil pasienten gå videre til behandlingsfasen av studien. I motsetning til dette, hvis tic-symptomer reduseres med mer enn 15 % eller betydelige bivirkninger rapporteres, vil all behandling avbrytes og forsøkspersonen trekkes fra studien.

iv) Behandlingsfaser (dager 8 50 og dag 65 107): Et datamaskingenerert ulikt randomisert skjema vil bli brukt for å tildele pasienter enten levetiracetam eller klonidin i den innledende behandlingsfasen. Research Pharmacy ved Johns Hopkins vil være ansvarlig for å pakke levetiracetam (levert av UCB) og klonidin (kjøpt), randomisere allokeringen og distribuere medisinen. Levetiracetam og klonidin pakkes om i kapsler som ligner hverandre med forskjellige doseringsnivåer: levetiracetam, 250 milligram (mg) eller 500 mg og klonidin, 0,05 mg eller 0,1 mg. Pasienter vil motta seks ukers forsyning med medisiner ved første behandlingsfasebesøk (dag 8) og ved begynnelsen av andre behandlingsfase (dag 63). En studielege (Dr. Harvey Singer) vil være ansvarlig for å endre medisindosering og overvåke bivirkninger. Det er opprettet et sikkerhetsovervåkingstavle for å overvåke medisinbruk og overvåke bivirkninger.

1. Levetiracetam: Startdosen av levetiracetam vil være 10 mg/kg/dag i en uke; administrert som 5 mg/kg to ganger daglig (B.I.D.) (avrundet til nærmeste enhet på 250 mg). Ved behov for tic-undertrykkelse vil dosen økes ukentlig med 5-10 mg/kiligram(kg)/dag. Maksimal dose vil være 50 mg/kg/dag (administrert som 25 mg/kg to ganger daglig), med en maksimal dose på 2500 milligram per dag. Som referanse brukes doser fra 10 til 60 mg/kg/dag av levetiracetam for tiden i pediatriske studier for behandling av anfall og opptil 2000 mg hos TS-barn med en gjennomsnittsalder på 12 år. Hos ethvert individ kan doseøkning forløpe saktere, eller dosen kan reduseres om nødvendig. Ingen endringer i dosering vil bli gjort i løpet av den siste uken av begge behandlingsfaser.
2. Klonidin: Startdosen av klonidin vil være 0,05 mg to ganger daglig i en uke. Ved behov for tic-undertrykkelse vil dosen økes ukentlig med 0,05-0,1 mg. Maksimal dose vil være 0,4 mg (administrert som 0,2 mg to ganger daglig).

iv) Utvaskingsfase: Mellom de to behandlingsfasene vil medisinen trappes ned over en ti-dagers periode. Levetiracetam reduseres ved slutten av hver behandlingsfase med 5-10 mg/kg/dag hver tredje dag. Halveringstiden for levetiracetam er ca. 7-8 timer hos friske frivillige, 5-8 timer hos epileptiske pasienter og ca. 10 timer hos eldre. Klonidin trappes ned med 0,05 - 0,1 mg hver tredje dag. Forsøkspersonene vil være fri for medisinering i 5 dager før den andre fasen av cross-over-studien starter.

v) Avtrapping av studiemedikamentet: Ved fullføring av den andre behandlingsfasen vil medisinen trappes ned over en ti-dagers periode, og medikamentene reduseres i like proporsjoner hver tredje dag.

vi) Regler for tidlig stopp: Forsøkspersoner kan trekkes fra studien når som helst etter forsøkspersonens, behandlende leges eller etterforskers skjønn.

1. Etterforskeren bestemmer at emnet skal trekkes tilbake. Denne avgjørelsen kan tas på grunn av en negativ effekt eller manglende overholdelse av studieprotokollen.
2. Forsøkspersonen eller hans/hennes personlige lege ber om at forsøkspersonen trekkes fra studien.
3. Individet, uansett grunn, krever behandling med et annet terapeutisk middel som kan komme i konflikt med bruken av levetiracetam eller klonidin.
4. Et overvåkingsråd for narkotikasikkerhet vil overvåke bivirkninger og hjelpe til med å avgjøre om en person skal trekkes fra forsøket. Medlemmer av dette styret er Johns Hopkins Hospitals fakultetsmedlemmer på heltid og epilepsistipendiater med erfaring i bruk av levetiracetam. Styret vil ha tilgang til randomiseringskodene som vedlikeholdes av statistikeren. Et kvartalsvis oppdateringsmøte vil bli planlagt for overvåkingsstyret med emner som skal gjennomgås, inkludert antall forsøkspersoner, doseringsplaner, bivirkninger og terapeutiske responser. Vesentlige uønskede hendelser vil bli rapportert til sponsoren Union chimique belge, Inc (UCB, Inc), Johns Hopkins Joint Committee on Clinical Investigation (JCCI) og Food and Drug Administration (FDA) innen 24 timer.

vii) Evalueringer: Dette er en 15 ukers studie. Telefonevalueringer vil bli utført av den blindede forskningsassistenten på dag 14, 21, 28, 35, 42, 70, 77, 84, 91 og 98. Ved hver telefonsamtale vil klinisk respons, mulige bivirkninger, legemiddeloverholdelse og medikamentjustering bli diskutert. Forsøkspersonene vil bli formelt evaluert ved 4 separate tidspunkter inkludert baseline (dag 0), ved slutten av innkjøringsfasen (dag 8), slutten av den første behandlingsfasen (dag 49), ved slutten av utvaskingsperioden (dag). 63), og ved slutten av studien (dag 105). Evalueringer ved hvert besøk av forskningsassistenten vil inkludere vitale tegn, vekt og en vurdering av bivirkninger ved å bruke Pittsburghs sideeffektskala. Den blindede resultatevaluatoren, Dr. Harvey Singer, vil administrere og skåre YGTSS, CGI I, DuPaul ADHD-skalaen, CY BOCS, CDI S og MASC. I tillegg vil det ved hvert besøk bli utført en pilletelling for å sikre samsvar.

C. Resultatmål:

i) Yale Global Tic Severity Scale (YGTSS): YGTSS er et semistrukturert klinisk intervju designet for å måle nåværende tic-alvorlighetsgrad [Leckman et al., 1989]. Denne skalaen består av den separate vurderingen av alvorlighetsgrad for motoriske (total motoriske, 0 til 25) og vokale (total vokale, 0 til 25) tics. Rangeringer er laget langs 5 ​​diskriminerende dimensjoner, på en skala fra 0 til 5 for hver, inkludert antall, frekvens, intensitet, kompleksitet og interferens. Oppsummering av disse skårene (dvs. 0 til 50) gir en total Tic-score (TTS) som vil være det primære utfallsmålet. YGTSS inneholder også en egen rangering av svekkelse (Tic Impairment Score eller TIS), med maksimalt 50 poeng, basert på virkningen av tic-lidelsen på områder som selvtillit, familieliv, sosial aksept og skoleresultater. Fordi fokuset i denne studien er å evaluere virkningen av levetiracetam og klonidin på tics og fordi TIS kan inkludere andre komponenter av TS, er Total Tic Score (TTS) valgt som det primære utfallsmålet.

ii) Clinical Global Impression-Improvement (CGI-I): CGI-I brukes til å sammenligne gjeldende alvorlighetsgrad med baseline. En poengsum på 1 tilsvarer "svært mye forbedret; @ 2 tilsvarer "mye forbedret;" 3 angir minimal endring; og 4 representerer "ingen endring." Poeng over 4 brukes for å indikere forverring, dvs. 5 er lik "minimalt dårligere." 6 er "mye verre;" og 7 er "veldig mye verre."

iii) Child Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale: Alvorlighetsgraden av OCD vil bli evaluert ved hjelp av Child Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale (CY-BOCS) [Scahill et al, 1997]. Tvangstanker og tvangstanker er vurdert på 5 separate skalaer som gir tre oppsummerende poengsum: Tvangstanker (0-20), tvangstanker (0-20) og en totalscore (0-40). CY-BOCS er det mest brukte instrumentet for å vurdere alvorlighetsgraden av tvangssymptomer i forskningsstudier som involverer barn. Den inkluderer en sjekkliste over spesifikke tvangstanker og tvangshandlinger etterfulgt av eksaminatorvurderinger av tidsbruk, interferens, nød, motstand og kontroll over tvangstanker og tvangshandlinger vurdert uavhengig. CY-BOCS har veletablerte psykometriske egenskaper.

iv) DuPaul ADHD-vurderingsskala: Tilstedeværelsen av ADHD-symptomer vil bli vurdert ved å bruke DSM-IV-versjonen av ADHD-vurderingsskalaen utviklet av DuPaul. Denne skalaen inkorporerer symptomelementene for ADHD fra DSM i et rangeringsskalaformat som kvantifiserer symptomets alvorlighetsgrad. Hvert element er vurdert som ikke i det hele tatt, bare litt, ganske mye og veldig mye (0, 1, 2 og 3). Denne skalaen har blitt normert i store kliniske og fellesskapsprøver og har utmerkede psykometriske egenskaper, inkludert en test-retestreliabilitet over en 2-ukers periode på 0,93 og signifikante korrelasjoner med direkte observasjoner av klasseromsatferd.

v) Child Depression Inventory-Short Version (CDI-S): Alvorlighetsgraden av depresjon vil bli vurdert ved å bruke Child Depression Inventory-Short Version (CDI-S). Denne skalaen med 10 elementer tar omtrent 5 minutter å fullføre. Den har utmerkede psykometriske egenskaper og er designet for gjentatte administrasjoner over tid.

vi) Multidimensional Anxiety Scale for Children (MASC): Barnets angst vil bli fulgt ved hjelp av den multidimensjonale angstskalaen for barn (MASC) og regnes nå som det foretrukne instrumentet for å vurdere angst i barndommen.

vii) Bivirkninger: Bivirkninger vil bli vurdert av en utvidet Pittsburgh Bivirkningsskala modifisert til å inkludere bivirkninger av levetiracetam og klonidin. Vesentlige bivirkninger vil bli rapportert til UCB, JCCI og FDA innen 24 timer.

D. Open Label Continuation:

Ved fullføring av studien vil forsøkspersonen få muligheten til å fortsette enten levetiracetam eller klonidin på en åpen merket måte. Dette vil bli aktivert ved at forsøkspersonen blir sett av en annen lege som vil ha tilgang til studiekodene. Denne legen vil fortsette å følge emnet til hele studien er fullført. For medlemmer av forskerteamet vil ikke behandlingskoden bli brutt før alle forsøkspersoner har fullført protokollen.

IV. Analytiske strategier A. Inkludering av en innkjøringsfase: Innkjøringsfasen er lagt til for å eliminere pasienter hvis behandlingsresultat kan påvirkes av en forbigående forverring av tics eller av eksponering for ikke-farmakologisk behandling.

B. Kraftberegninger: Som beskrevet er dette et pilot randomisert, dobbeltblindt, placebokontrollert, cross-over-prosjekt der etterforskerne planlegger å melde inn tjue pasienter i alderen 7-19 år med Tourettes syndrom. Pasienter med moderat til alvorlig TS vil bli registrert i denne behandlingsprotokollen. Data fra randomiserte, dobbeltblindede, placebokontrollerte studier av tics tyder på at 6,0 poeng i YGTSS total tic-score er et rimelig estimat av standardavviket til denne utfallsvariabelen i populasjonen av interesse. Etterforskerne anslår at omtrent 19 forsøkspersoner vil gi en ønsket kraft på 0,9 for å oppdage en forskjell på 4,2 poeng i gjennomsnittlig 6-ukers endring i YGTSS total tic-score mellom de to behandlingsarmene, ved å bruke en to-halet t-test og en 5 % signifikansnivå.

C. Statistiske evalueringer: Det primære utfallsmålet er effektiv tic-undertrykkelse, bestemt av forskjellen i Total Tic-skåre mellom behandlingsarmene for levetiracetam og klonidin. Sekundære utfallsmål inkluderer Tic Impairment Score, Total YGTSS-score og CGI-I. Data vil bli sammenlignet både som en endring i absolutt testscore og som en prosentandel fra baseline. Ikke-parede Students t-tester vil bli brukt til å sammenligne behandlings- og placebogrupper på tvers av alle kliniske variabler ved baseline. En paret t-test med et 95 % konfidensintervall vil bli brukt for å sammenligne endringer i resultatmål fra baseline til endepunkt mellom de to behandlingsgruppene (levetiracetam og klonidin) uavhengig av behandlingsrekkefølge. Ved å bruke en sekundær vurdering (Analysis of Variance (ANOVA) med nivåer innenfor respektive klasser som inneholder fag som fullfører studien, 2 behandlinger og 2 perioder), vil etterforskerne analysere hvert utfallsmål som en to-periode (dager 8 til 49 eller 63 til 105 ), to-behandling, to-sekvens design med en test for effekten av behandling, første eller andre periode, og behandling for periode interaksjon. For å evaluere effekten av levetiracetam og klonidin på blodtrykk, puls, vekt, DuPaul ADHD-skala, CYBOCS, CDI-S og MASC, vil etterforskerne gjennomføre en serie gjentatte mål ANOVA for å undersøke forskjeller i hver gruppe over tid. Statistisk signifikans for alle analyser vil bli satt til alfa=0,05 for en tosidet test. Dette protokollformatet har blitt brukt effektivt i en tidligere studie av baklofen og levetiracetam.