Comparação de Keppra e Clonidina no Tratamento de Tiques

Este é um estudo randomizado, duplo-cego, de 15 semanas (duas fases de tratamento), 1 semana run-in, cross-over, no qual o mesmo paciente recebe 6 semanas de tratamento com levetiracetam e um curso de tratamento de 6 semanas com clonidina, separados por uma lavagem de medicação de duas semanas. Os investigadores planejam inscrever vinte pacientes com idades entre 7 e 19 anos com síndrome de Tourette moderada a moderadamente grave ou tiques motores/vocais crônicos. Espera-se que o período de recrutamento seja de aproximadamente 12 meses (duração total do estudo de cerca de 18 meses). O estudo começará com uma avaliação de triagem para garantir que cada sujeito satisfaça todos os critérios de elegibilidade, para permitir que os sujeitos se familiarizem com nossos procedimentos de avaliação e obtenham consentimento informado. Após uma visita de linha de base, haverá um período de tratamento "run-in" de uma semana para rastrear respondedores elevados ao placebo, no qual todos os indivíduos receberão placebo. Se o escore de gravidade do tique do paciente não melhorar, ele/ela iniciará o período de tratamento duplo-cego (levetiracetam/clonidina), que durará seis semanas, seguido por um período de lavagem de duas semanas e, em seguida, por um segundo período de tratamento duplo-cego ( clonidina/levetiracetam) por mais seis semanas. Um estatístico não envolvido com o cuidado dos sujeitos será responsável pela randomização. Um tratamento experimental de seis semanas foi escolhido para permitir um período de resposta adequada ao medicamento. Os pacientes serão acompanhados por telefone em intervalos semanais ao longo do estudo e serão avaliados formalmente no início e no final de cada fase do tratamento. Após a conclusão do estudo, os pacientes/pais terão a oportunidade de continuar um tratamento bem-sucedido.

A medida de resultado primário é a Yale Global Tic Severity Scale (YGTSS): Uma entrevista clínica semi-estruturada projetada para medir a gravidade atual do tique. Outras medidas de resultados incluirão a Escala de Melhoria de Impressão Clínica Global (CGI-I), a Escala Obsessiva-Compulsiva de Yale-Brown para Crianças (CYBOCS), a Escala de Avaliação do Transtorno de Déficit de Atenção e Hiperatividade DuPaul (TDAH), Inventário de Depressão Infantil (CDI), Escala Multidimensional de Ansiedade para Crianças (MASC) e uma escala expandida de efeitos colaterais de Pittsburgh.

Os indivíduos serão recrutados na Clínica de Síndrome de Tourette no Hospital Johns Hopkins. Esta clínica, dirigida pelo Dr. Harvey Singer, atualmente acompanha mais de 1.000 pacientes com tiques crônicos e recebe em média 4 novos encaminhamentos por semana. A equipe clínica tem um longo histórico de sucesso na elaboração e conclusão de protocolos terapêuticos para o tratamento de tiques.

Critérios de inclusão: veja abaixo

Critérios de Exclusão: veja abaixo

Procedimentos:

i) Visita de triagem: Determinação dos critérios diagnósticos de elegibilidade (histórico médico e exame físico completo; avaliação da gravidade dos tiques, triagem de mulheres que começaram a menstruar com um teste de gravidez na urina, familiarização com os procedimentos de avaliação e obtenção de consentimento informado. O teste de gravidez de urina será obtido em mulheres com mais de 12 anos de idade. Os pais serão informados dos resultados desses testes. Se a paciente se sentir desconfortável em contarmos os resultados do teste de gravidez para seus pais, eles podem decidir não participar deste estudo.

ii) Consulta de linha de base (dia 0): A avaliação antes da fase inicial (placebo) incluirá peso, frequência cardíaca, pressão arterial, frequência respiratória, escalas de avaliação para: tiques, a Escala Global de Gravidade de Tiques de Yale (YGTSS) e Infância Impressão Global-TS (CGI-TS); efeitos adversos, a Escala de Avaliação de Efeitos Colaterais de Pittsburgh; problemas obsessivo-compulsivos, Escala Obsessiva Compulsiva de Yale-Brown para crianças (CY-BOCS; transtorno de déficit de atenção e hiperatividade, Escala de classificação de TDAH de DuPaul, depressão, Inventário de Depressão Infantil - Versão Curta (CDI-S); ansiedade, Escala Multidimensional de Ansiedade para Crianças ( MASC e explosões episódicas, Escala de Avaliação de Ataque de Fúria.

iii) Fase inicial de placebo (dias 0-7): Imediatamente após a visita inicial, o sujeito é iniciado em tratamento com placebo por um período de uma semana. Todos os indivíduos receberão 1 cápsula duas vezes ao dia; as cápsulas serão semelhantes em aparência àquelas usadas na fase de tratamento medicamentoso. A fase Run-in foi adicionada para eliminar indivíduos cujo resultado do tratamento poderia ser influenciado apenas por uma exacerbação transitória de tiques ou pela exposição a tratamento não farmacológico.

a) Avaliação pós-corrida no período (dia 8): os participantes retornarão para uma reavaliação dos sintomas, a ênfase será colocada nas escalas de avaliação para: tiques, a Escala Global de Gravidade de Tiques de Yale (YGTSS) e Impressão Global na Infância-TS (CGI-TS); e efeitos adversos, a Escala de Avaliação de Efeitos Colaterais de Pittsburgh. Se não houver melhora dos tiques após o recebimento do placebo, o paciente passará para a fase de tratamento do estudo. Em contraste, se os sintomas de tique forem reduzidos em mais de 15% ou efeitos colaterais significativos forem relatados, todo o tratamento será descontinuado e o sujeito será retirado do estudo.

iv) Fases do tratamento (dias 8 50 e dias 65 107): Um esquema randomizado desigual gerado por computador será usado para atribuir aos pacientes levetiracetam ou clonidina na fase inicial do tratamento. A Farmácia de Pesquisa da Johns Hopkins será responsável por embalar o levetiracetam (fornecido pela UCB) e a clonidina (adquirida), randomizando sua alocação e distribuindo o medicamento. Levetiracetam e clonidina serão reembalados em cápsulas semelhantes com diferentes níveis de dosagem: levetiracetam, 250 miligramas (mg) ou 500 mg e clonidina, 0,05 mg ou 0,1 mg. Os pacientes receberão um suprimento de medicação para seis semanas na primeira visita da fase de tratamento (dia 8) e no início da segunda fase de tratamento (dia 63). Um médico do estudo (Dr. Harvey Singer) será responsável por alterar a dosagem da medicação e monitorar os efeitos colaterais. Um Conselho de Monitoramento de Segurança foi estabelecido para supervisionar o uso de medicamentos e monitorar os efeitos colaterais.

1. Levetiracetam: A dose inicial de levetiracetam será de 10 mg/kg/dia durante uma semana; administrado como 5 mg/kg duas vezes ao dia (B.I.D.) (arredondado para a unidade mais próxima de 250 mg). Se necessário para a supressão de tiques, a dose será aumentada semanalmente em 5-10 mg/killigramas (kg)/dia. A dose máxima será de 50 mg/kg/dia (administrada como 25 mg/kg BID), com dose máxima de 2.500 miligramas por dia. Para referência, doses de 10 a 60 mg/kg/dia de levetiracetam estão sendo usadas atualmente em estudos pediátricos para o tratamento de convulsões e até 2.000 mg em crianças com ST com idade média de 12 anos. Em qualquer sujeito individual, o escalonamento da dose pode prosseguir mais lentamente ou a dose pode ser reduzida, se necessário. Nenhuma alteração na dosagem será feita durante a última semana de ambas as fases do tratamento.
2. Clonidina: A dose inicial de clonidina será de 0,05mg BID por uma semana. Se necessário para a supressão de tiques, a dose será aumentada semanalmente em 0,05-0,1 mg. A dose máxima será de 0,4 mg (administrada como 0,2 mg BID).

iv) Fase de lavagem: Entre as duas fases de tratamento, a medicação será reduzida gradualmente ao longo de um período de dez dias. Levetiracetam será reduzido no final de cada fase de tratamento em 5-10 mg/kg/dia a cada três dias. A meia-vida do levetiracetam é de aproximadamente 7-8 horas em voluntários saudáveis, 5-8 horas em pacientes epilépticos e cerca de 10 horas em idosos. A clonidina será reduzida em 0,05 - 0,1 mg a cada três dias. Os indivíduos ficarão sem medicação por 5 dias antes de iniciar a segunda fase do estudo cruzado.

v) Redução gradual da droga no final do estudo: Ao final da segunda fase do tratamento, a medicação será reduzida gradualmente ao longo de um período de dez dias, reduzindo as medicações em proporções iguais a cada três dias.

vi) Regras de interrupção antecipada: Os participantes podem ser retirados do estudo a qualquer momento, a critério do participante, do médico assistente ou do investigador.

1. O investigador decide que o assunto deve ser retirado. Essa decisão pode ser tomada devido a um efeito adverso ou falha no cumprimento do protocolo do estudo.
2. O sujeito ou seu médico pessoal solicita que o sujeito seja retirado do estudo.
3. O sujeito, por qualquer motivo, requer tratamento com outro agente terapêutico que possa entrar em conflito com o uso de levetiracetam ou clonidina.
4. Um Conselho de Monitoramento de Segurança de Medicamentos monitorará os efeitos colaterais e ajudará a determinar se um indivíduo deve ser retirado do estudo. Os membros deste conselho são membros do corpo docente do Hospital Johns Hopkins em tempo integral e bolsistas de epilepsia com experiência no uso de levetiracetam. O Conselho terá acesso aos códigos de randomização mantidos pelo estatístico. Uma reunião de atualização trimestral será agendada para o Conselho de Monitoramento com tópicos a serem revisados, incluindo o número de indivíduos, esquemas de dosagem, efeitos colaterais e respostas terapêuticas. Eventos adversos significativos serão relatados ao patrocinador Union chimique belge, Inc (UCB, Inc), Johns Hopkins Joint Committee on Clinical Investigation (JCCI) e Food and Drug Administration (FDA) dentro de 24 horas.

vii) Avaliações: Este é um estudo de 15 semanas. As avaliações por telefone serão realizadas pelo Assistente de Pesquisa cego nos dias 14, 21, 28, 35, 42, 70, 77, 84, 91 e 98. Em cada sessão telefônica, serão discutidos a resposta clínica, possíveis efeitos colaterais, adesão ao medicamento e ajuste da medicação. Os indivíduos serão avaliados formalmente em 4 momentos separados, incluindo linha de base (dia 0), no final da fase inicial (dia 8), no final da primeira fase de tratamento (dia 49), no final do período de eliminação da droga (dia 63), e no final do estudo (dia 105). As avaliações em cada visita pelo Assistente de Pesquisa incluirão sinais vitais, peso e uma avaliação dos efeitos colaterais usando a escala de efeitos colaterais de Pittsburgh. O avaliador de resultado cego, Dr. Harvey Singer, administrará e pontuará a escala YGTSS, CGI I, DuPaul ADHD, CY BOCS, CDI S e MASC. Além disso, em cada visita será feita uma contagem de comprimidos para garantir a adesão.

C. Medidas de resultados:

i) Escala Global de Gravidade de Tique de Yale (YGTSS): A YGTSS é uma entrevista clínica semiestruturada projetada para medir a gravidade atual do tique [Leckman et al., 1989]. Essa escala consiste na classificação separada da gravidade dos tiques motores (motor total, 0 a 25) e vocais (vocal total, 0 a 25). As classificações são feitas ao longo de 5 dimensões discriminantes, em uma escala de 0 a 5 para cada, incluindo número, frequência, intensidade, complexidade e interferência. A soma dessas pontuações (ou seja, 0 a 50) fornece uma Pontuação Total de Tic (TTS), que será a medida de resultado principal. O YGTSS também contém uma classificação separada de deficiência (Tic Impairment Score ou TIS), com um máximo de 50 pontos, com base no impacto do tique nervoso em áreas como auto-estima, vida familiar, aceitação social e escores escolares. Como o foco deste estudo é avaliar o impacto do levetiracetam e da clonidina nos tiques e porque o TIS pode incorporar outros componentes do TS, o Total Tic Score (TTS) foi selecionado como a medida de desfecho primário.

ii) Melhoria da Impressão Clínica Global (CGI-I): O CGI-I é usado para comparar a gravidade atual com a linha de base. Uma pontuação de 1 corresponde a "melhorou muito; @ 2 é igual a "melhorou muito"; 3 denota mudança mínima; e 4 representa "nenhuma mudança". Pontuações acima de 4 são usadas para indicar deterioração, ou seja, 5 é igual a "minimamente pior"; 6 é "muito pior"; e 7 é "muito pior".

iii) Escala Obsessiva Compulsiva de Yale-Brown para Crianças: A gravidade do TOC será avaliada usando a Escala de Obsessivos Compulsivos para Crianças Yale-Brown (CY-BOCS) [Scahill et al, 1997]. Obsessões e compulsões são classificadas em 5 escalas separadas, resultando em três pontuações resumidas: Obsessões (0-20), Compulsões (0-20) e uma pontuação Total (0-40). O CY-BOCS é o instrumento mais utilizado para avaliar a gravidade dos sintomas obsessivo-compulsivos em pesquisas envolvendo crianças. Inclui uma lista de verificação de obsessões e compulsões específicas seguidas por avaliações do examinador quanto ao tempo gasto, interferência, angústia, resistência e controle sobre as obsessões e compulsões avaliadas independentemente. O CY-BOCS tem propriedades psicométricas bem estabelecidas.

iv) Escala DuPaul de classificação de TDAH: A presença de sintomas de TDAH será avaliada usando a versão DSM-IV da escala de classificação de TDAH desenvolvida por DuPaul. Essa escala incorpora os itens de sintomas para TDAH do DSM em um formato de escala de classificação que quantifica a gravidade dos sintomas. Cada item é avaliado como nada, só um pouco, muito e muito (0, 1, 2 e 3). Esta escala foi padronizada em grandes amostras clínicas e comunitárias e tem excelentes propriedades psicométricas, incluindo uma confiabilidade teste-reteste durante um período de 2 semanas de 0,93 e correlações significativas com observações diretas do comportamento em sala de aula.

v) Inventário de Depressão Infantil - Versão Curta (CDI-S): A gravidade da depressão será avaliada usando o Inventário de Depressão Infantil - Versão Curta (CDI-S. Esta escala de 10 itens leva cerca de 5 minutos para ser concluída. Possui excelentes propriedades psicométricas e é projetado para administrações repetidas ao longo do tempo.

vi) Escala Multidimensional de Ansiedade para Crianças (MASC): A ansiedade da criança será acompanhada através da Escala Multidimensional de Ansiedade para Crianças (MASC) e é agora considerada o instrumento preferencial para avaliar a ansiedade infantil.

vii) Efeitos adversos: Os efeitos colaterais serão avaliados por uma escala expandida de efeitos colaterais de Pittsburgh modificada para incluir efeitos colaterais de levetiracetam e clonidina. Eventos adversos significativos serão relatados à UCB, JCCI e FDA dentro de 24 horas.

D. Continuação do rótulo aberto:

Após a conclusão do estudo, o sujeito terá a opção de continuar o levetiracetam ou a clonidina de forma aberta. Isso será possível tendo o sujeito visto por outro médico que terá acesso aos códigos do estudo. Este médico continuará a acompanhar o sujeito até que todo o estudo seja concluído. Para os membros da equipe de pesquisa, o código de tratamento não será quebrado até que todos os sujeitos tenham concluído o protocolo.

4. Estratégias analíticas A. Inclusão de uma fase Run-in: A fase Run-in foi adicionada para eliminar sujeitos cujo resultado do tratamento poderia ser influenciado por uma exacerbação transitória de tiques ou pela exposição a tratamento não farmacológico.

B. Cálculos de poder: Conforme descrito, este é um projeto piloto randomizado, duplo-cego, controlado por placebo e cruzado, no qual os investigadores planejam inscrever vinte pacientes com idades entre 7 e 19 anos com Síndrome de Tourette. Indivíduos com ST moderada a grave serão inscritos neste protocolo de tratamento. Dados de estudos randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo de tiques sugerem que 6,0 pontos no escore total de tiques do YGTSS é uma estimativa razoável do desvio padrão dessa variável de resultado na população de interesse. Os investigadores estimam que aproximadamente 19 indivíduos fornecerão um poder desejado de 0,9 para detectar uma diferença de 4,2 pontos na mudança média de 6 semanas na pontuação total de tiques YGTSS entre os dois braços de tratamento, usando um teste t bicaudal e um teste de 5 % Nível de significância.

C. Avaliações estatísticas: O desfecho primário é a supressão efetiva de tiques conforme determinado pela diferença nas pontuações totais de tiques entre os braços de tratamento para levetiracetam e clonidina. As medidas de resultados secundários incluem o Tic Impairment Score, o Total YGTSS score e o CGI-I. Os dados serão comparados como uma mudança na pontuação absoluta do teste e como uma porcentagem da linha de base. Os testes t de Student não pareados serão usados ​​para comparar os grupos de tratamento e placebo em todas as variáveis ​​clínicas no início do estudo. Um teste t pareado com um intervalo de confiança de 95% será usado para comparar as mudanças nas medidas de resultado desde a linha de base até o ponto final entre os dois grupos de tratamento (levetiracetam e clonidina), independentemente da ordem do tratamento. Usando uma avaliação secundária (Análise de Variância (ANOVA) com níveis dentro das respectivas classes contendo sujeitos que concluíram o estudo, 2 tratamentos e 2 períodos), os investigadores analisarão cada medida de resultado como um período de dois (dias 8 a 49 ou 63 a 105 ), dois tratamentos, design de duas sequências com um teste para os efeitos do tratamento, primeiro ou segundo período e tratamento por interação de período. Para avaliar o efeito de levetiracetam e clonidina na pressão arterial, pulso, peso, escala DuPaul ADHD, CYBOCS, CDI-S e MASC, os investigadores conduzirão uma série de medidas repetidas ANOVA para examinar as diferenças em cada grupo ao longo do tempo. A significância estatística para todas as análises será definida em alfa=0,05 para um teste bicaudal. Este formato de protocolo foi usado de forma eficaz em um estudo anterior de baclofeno e levetiracetam.