Keppran ja klonidiinin vertailu tikkien hoidossa

Tämä on satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, 15 viikkoa (kaksi hoitovaihetta), 1 viikon sisäänajo, cross-over -tutkimus, jossa sama potilas saa 6 viikon levetirasetaamihoitoa ja 6 viikon hoitojakson klonidiinilla erillään. kahden viikon lääkehuuhtelulla. Tutkijat suunnittelevat ottavansa mukaan kaksikymmentä 7–19-vuotiasta potilasta, joilla on kohtalainen tai kohtalaisen vaikea Touretten oireyhtymä tai krooninen motorinen/ääninen tikki. Rekrytointijakson arvioidaan olevan noin 12 kuukautta (kokonaistutkimuksen kesto noin 18 kuukautta). Tutkimus alkaa seulonta-arvioinnilla, jotta varmistetaan, että jokainen tutkittava täyttää kaikki kelpoisuusvaatimukset, jotta koehenkilöt voivat tutustua arviointimenettelyihimme ja saada tietoinen suostumus. Perustilan käynnin jälkeen on viikon "sisäänajo"-hoitojakso korkean plasebovasteen seulomiseksi, jolloin kaikki kohteet saavat lumelääkettä. Jos potilaan tic-vakavuuspisteet eivät parane, hän aloittaa kaksoissokkohoitojakson (levetirasetaami/klonidiini), joka kestää kuusi viikkoa, jota seuraa kahden viikon pesujakso ja sitten toinen kaksoissokkohoitojakso ( klonidiini/levetirasetaami) vielä kuuden viikon ajan. Satunnaistamisesta vastaa tilastotieteilijä, joka ei ole mukana koehenkilöiden hoidossa. Kuuden viikon koehoito valittiin riittävän lääkevastejakson mahdollistamiseksi. Potilaita seurataan puhelimitse viikoittain koko tutkimuksen ajan ja heidät arvioidaan virallisesti kunkin hoitovaiheen alussa ja lopussa. Tutkimuksen päätyttyä potilaille/vanhemmille annetaan mahdollisuus jatkaa onnistunutta hoitoa.

Ensisijainen tulosmittaus on Yale Global Tic Severity Scale (YGTSS): puolistrukturoitu kliininen haastattelu, joka on suunniteltu mittaamaan senhetkistä tic-vakavuutta. Muita tulosmittauksia ovat Clinical Global Impression-Improvement Scale (CGI-I), Child Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale (CYBOCS), DuPaul Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD) Rating Scale, Child Depression Inventory (CDI), Moniulotteinen ahdistuneisuusasteikko lapsille (MASC) ja laajennettu Pittsburghin sivuvaikutusasteikko.

Tutkittavat rekrytoidaan Johns Hopkinsin sairaalan Touretten oireyhtymäklinikalta. Tämä Dr. Harvey Singerin johtama klinikka seuraa tällä hetkellä yli 1000 kroonista tic-potilasta ja saa keskimäärin 4 uutta lähetettä joka viikko. Klinikan henkilökunnalla on pitkäaikainen menestys tics-hoidon terapeuttisten protokollien suunnittelussa ja toteuttamisessa.

Sisällyttämiskriteerit: katso alla

Poissulkemiskriteerit: katso alla

Toimenpiteet:

i) Seulontakäynti: Diagnostisten kelpoisuuskriteerien määrittäminen (sairaushistoria ja täydellinen fyysinen tutkimus; tic-vakavuuden arviointi, kuukautisten alkaneiden naisten seulonta virtsaraskaustestillä, arviointimenetelmiin tutustuminen ja tietoisen suostumuksen saaminen). Virtsan raskaustesti tehdään yli 12-vuotiailta naisilta. Vanhemmille kerrotaan näiden testien tuloksista. Jos potilas ei pidä siitä, että kerromme raskaustestin tuloksista hänen vanhemmilleen, hän voi päättää olla osallistumatta tähän tutkimukseen.

ii) Lähtötilanteen käynti (päivä 0): Arviointi ennen sisäänajovaihetta (plasebo) sisältää painon, sykkeen, verenpaineen, hengitystiheyden, arviointiasteikot seuraaville: tics, Yale Global Tic Severity Scale (YGTSS) ja Childhood. Global Impression-TS (CGI-TS); haittavaikutukset, Pittsburgh Side-Effect Rating Scale; pakko-oireiset ongelmat, Child Yale-Brown pakko-oireinen asteikko (CY-BOCS; tarkkaavaisuus-hyperaktiivisuushäiriö, DuPaul ADHD Rating Scale, masennus, Child Depression Inventory – lyhyt versio (CDI-S); ahdistus, moniulotteinen ahdistuneisuusasteikko lapsille () MASC ja episodiset purkaukset, Rage Attack Rating Scale.

iii) Sisäänajo-plasebovaihe (päivät 0-7): Välittömästi lähtötilanteen käynnin jälkeen kohteelle aloitetaan lumelääke yhden viikon ajan. Kaikki koehenkilöt saavat 1 kapselin kahdesti päivässä; kapselit ovat ulkonäöltään samanlaisia ​​kuin lääkehoitovaiheessa käytetyt kapselit. Run-in-vaihe on lisätty eliminoimaan henkilöt, joiden hoitotulokseen voi vaikuttaa vain ohimenevä tic-oireiden paheneminen tai altistuminen ei-lääkehoidolle.

a) Jakson jälkeinen arviointi (päivä 8): Koehenkilöt palaavat oireiden uudelleenarviointia varten, painopisteenä ovat tics, Yale Global Tic Severity Scale (YGTSS) ja Childhood Global Impression-TS. (CGI-TS); ja haittavaikutukset, Pittsburgh Side-Effect Rating Scale. Jos tic ei parane lumelääkkeen saamisen jälkeen, potilas siirtyy tutkimuksen hoitovaiheeseen. Sitä vastoin, jos tic-oireet vähenevät yli 15 % tai merkittäviä sivuvaikutuksia ilmoitetaan, kaikki hoito keskeytetään ja kohde poistetaan tutkimuksesta.

iv) Hoitovaiheet (päivät 8 50 ja 65 107): Tietokoneella luotua epätasaista satunnaistettua järjestelmää käytetään potilaiden osoittamiseksi joko levetirasetaami- tai klonidiinihoitoon alkuvaiheessa. Johns Hopkinsin Research Pharmacy vastaa levetirasetaamin (toimittaja UCB) ja klonidiinin (ostettu) pakkaamisesta, sen jakelun satunnaistamisesta ja lääkkeiden jakelusta. Levetirasetaami ja klonidiini pakataan uudelleen samankaltaisiin kapseleihin eri annostasoilla: levetirasetaami, 250 milligrammaa (mg) tai 500 mg ja klonidiini, 0,05 mg tai 0,1 mg. Potilaat saavat kuuden viikon lääkityksen ensimmäisellä hoitovaiheen käynnillä (päivä 8) ja toisen hoitovaiheen alussa (päivä 63). Opintolääkäri (Dr. Harvey Singer) vastaa lääkkeiden annostuksen muuttamisesta ja sivuvaikutusten seurannasta. Turvallisuusvalvontalautakunta on perustettu valvomaan lääkkeiden käyttöä ja seuraamaan sivuvaikutuksia.

1. Levetirasetaami: Levetirasetaamin aloitusannos on 10 mg/kg/vrk yhden viikon ajan. annettuna 5 mg/kg kahdesti päivässä (B.I.D.) (pyöristettynä lähimpään yksikköön 250 mg). Tarvittaessa annosta nostetaan viikoittain 5-10 mg/kg (kg)/vrk. Suurin annos on 50 mg/kg/vrk (anna 25 mg/kg kahdesti vuorokaudessa) ja enimmäisannos 2500 milligrammaa päivässä. Vertailun vuoksi levetirasetaamin annoksia 10–60 mg/kg/vrk käytetään tällä hetkellä lapsitutkimuksissa kohtausten hoitoon ja enintään 2 000 mg annoksia TS-lapsilla, joiden keski-ikä on 12 vuotta. Jokaisella yksittäisellä henkilöllä annoksen nostaminen voi edetä hitaammin tai annosta voidaan tarvittaessa pienentää. Kummankaan hoitovaiheen viimeisen viikon aikana annokseen ei tehdä muutoksia.
2. Klonidiini: Klonidiinin aloitusannos on 0,05 mg kahdesti vuorokaudessa viikon ajan. Tarvittaessa annosta nostetaan viikoittain 0,05-0,1 mg:lla tic-suppressioon. Suurin annos on 0,4 mg (annostettuna 0,2 mg kahdesti vuorokaudessa).

iv) Huuhteluvaihe: Kahden hoitovaiheen välillä lääkitystä vähennetään kymmenen päivän aikana. Levetirasetaamia pienennetään kunkin hoitovaiheen lopussa 5-10 mg/kg/vrk joka kolmas päivä. Levetirasetaamin puoliintumisaika on noin 7-8 tuntia terveillä vapaaehtoisilla, 5-8 tuntia epilepsiapotilailla ja noin 10 tuntia vanhuksilla. Klonidiinia vähennetään 0,05–0,1 mg:lla joka kolmas päivä. Koehenkilöt eivät saa lääkitystä 5 päivää ennen ristiintutkimuksen toisen vaiheen aloittamista.

v) Tutkimuslääkekartoituksen loppu: Toisen hoitovaiheen päätyttyä lääkitystä vähennetään kymmenen päivän aikana vähentäen lääkkeiden määrää yhtä suuressa suhteessa joka kolmas päivä.

vi) Varhaisen lopettamisen säännöt: Koehenkilöt voidaan vetää pois tutkimuksesta milloin tahansa tutkittavan, hoitavan lääkärin tai tutkijan harkinnan mukaan.

1. Tutkija päättää, että tutkittava on poistettava. Tämä päätös voidaan tehdä haitallisen vaikutuksen tai tutkimusprotokollan noudattamatta jättämisen vuoksi.
2. Tutkittava tai hänen henkilökohtainen lääkärinsä pyytää potilaan poistamista tutkimuksesta.
3. Kohde tarvitsee mistä tahansa syystä hoitoa toisella terapeuttisella aineella, joka voi olla ristiriidassa levetirasetaamin tai klonidiinin käytön kanssa.
4. Lääketurvallisuuden valvontalautakunta seuraa sivuvaikutuksia ja auttaa päättämään, pitäisikö tutkittava vetää pois tutkimuksesta. Tämän johtokunnan jäsenet ovat kokopäiväisiä Johns Hopkins Hospital -sairaalan henkilökunnan jäseniä ja epilepsiatutkijoita, joilla on kokemusta levetirasetaamin käytöstä. Hallituksella on pääsy tilastotieteilijän ylläpitämiin satunnaiskoodeihin. Valvontalautakunnalle järjestetään neljännesvuosittain päivityskokous, jossa käsitellään tarkistettavia aiheita, mukaan lukien aiheiden lukumäärä, annostusohjelmat, sivuvaikutukset ja terapeuttiset vasteet. Merkittävät haittatapahtumat ilmoitetaan sponsorille Union chimique belge, Inc:lle (UCB, Inc), Johns Hopkins Joint Committee on Clinical Investigation (JCCI) ja Food and Drug Administrationille (FDA) 24 tunnin kuluessa.

vii) Arvioinnit: Tämä on 15 viikon tutkimus. Sokeutunut tutkimusassistentti suorittaa puhelinarvioinnit päivinä 14, 21, 28, 35, 42, 70, 77, 84, 91 ja 98. Jokaisessa puhelinistunnossa keskustellaan kliinisestä vasteesta, mahdollisista sivuvaikutuksista, lääkemyöntyvyydestä ja lääkityksen säätämisestä. Koehenkilöt arvioidaan muodollisesti 4 eri kertaa, mukaan lukien lähtötaso (päivä 0), sisäänajovaiheen lopussa (päivä 8), ensimmäisen hoitovaiheen lopussa (päivä 49), lääkkeen poistojakson lopussa (päivä) 63) ja tutkimuksen lopussa (päivä 105). Tutkimusavustajan jokaisen käynnin arvioinnit sisältävät elintärkeitä merkkejä, painoa ja sivuvaikutusten arvioinnin Pittsburghin sivuvaikutusasteikolla. Sokkoutunut tulosten arvioija, tohtori Harvey Singer, hallinnoi ja pisteyttää YGTSS-, CGI I-, DuPaul ADHD-asteikot, CY BOCS, CDI S ja MASC. Lisäksi jokaisella käynnillä lasketaan pilleri määräysten noudattamisen varmistamiseksi.

C. Tulostoimenpiteet:

i) Yale Global Tic Severity Scale (YGTSS): YGTSS on puolistrukturoitu kliininen haastattelu, joka on suunniteltu mittaamaan senhetkistä tic-vakavuutta [Leckman et al., 1989]. Tämä asteikko koostuu erillisestä vaikeusasteesta motoriselle (koko moottori, 0 - 25) ja äänelle (koko ääni, 0 - 25). Luokitukset tehdään viidellä erottelevalla ulottuvuudella asteikolla 0-5 kullekin, mukaan lukien lukumäärä, taajuus, intensiteetti, monimutkaisuus ja häiriöt. Näiden pisteiden yhteenlaskettu (eli 0-50) antaa kokonaistic-pisteen (TTS), joka on ensisijainen tulosmitta. YGTSS sisältää myös erillisen vajaatoiminnan luokituksen (Tic Impairment Score tai TIS), enintään 50 pistettä, joka perustuu tic-häiriön vaikutuksiin sellaisilla aloilla kuin itsetunto, perhe-elämä, sosiaalinen hyväksyntä ja koulupisteet. Koska tämän tutkimuksen painopisteenä on arvioida levetirasetaamin ja klonidiinin vaikutusta ticsiin ja koska TIS voi sisältää muita TS:n komponentteja, TTS (Total Tic Score) on valittu ensisijaiseksi tulosmittariksi.

ii) Clinical Global Impression-Improvement (CGI-I): CGI-I:tä käytetään vertaamaan nykyistä vakavuutta lähtötasoon. Pistemäärä 1 vastaa "erittäin parantunut; @ 2 vastaa "paljon parannusta", 3 tarkoittaa vähäistä muutosta ja 4 tarkoittaa "ei muutosta". Pisteitä, jotka ovat yli 4, käytetään osoittamaan heikkenemistä, eli 5 tarkoittaa "minimillisesti huonompaa"; 6 on "paljon huonompi"; ja 7 on "erittäin paljon huonompi".

iii) Child Yale-Brown pakko-oireinen asteikko: OCD:n vakavuus arvioidaan käyttämällä Child Yale-Brown Obsessive Compulsive Scalea (CY-BOCS) [Scahill et ai., 1997]. Pakkomielteet ja pakko-oireet arvioidaan viidellä erillisellä asteikolla, joista saadaan kolme yhteenvetopistettä: pakkomielteet (0-20), pakko-oireet (0-20) ja kokonaispistemäärä (0-40). CY-BOCS on yleisimmin käytetty väline pakko-oireisten oireiden vakavuuden arvioimiseen lapsiin kohdistuvissa tutkimuksissa. Se sisältää tarkistusluettelon erityisistä pakkomielteistä ja pakko-oireista, joita seuraa tarkastajien arvioinnit käytetystä ajasta, häirinnästä, ahdistuksesta, vastustusta ja hallinnasta riippumattomasti arvioituihin pakkomielteisiin ja pakko-oireisiin. CY-BOCSilla on vakiintuneet psykometriset ominaisuudet.

iv) DuPaulin ADHD-luokitusasteikko: ADHD-oireiden esiintyminen arvioidaan DuPaulin kehittämän ADHD-luokitusasteikon DSM-IV-versiolla. Tämä asteikko sisältää ADHD:n oireet DSM:stä luokitusasteikkomuotoon, joka ilmaisee oireiden vakavuuden. Jokainen kohde on luokiteltu ei ollenkaan, vain vähän, melko paljon ja erittäin paljon (0, 1, 2 ja 3). Tämä asteikko on normoitu suurissa kliinisissä ja yhteisöllisissä näytteissä, ja sillä on erinomaiset psykometriset ominaisuudet, mukaan lukien testin uudelleentestin luotettavuus 2 viikon aikana 0,93 ja merkittävät korrelaatiot suorien luokkahuonekäyttäytymisen havaintojen kanssa.

v) Child Depression Inventory-Short Version (CDI-S): Masennuksen vakavuus arvioidaan käyttämällä Child Depression Inventory-Short Version (CDI-S) -versiota. Tämän 10 kohteen asteikon suorittaminen kestää noin 5 minuuttia. Sillä on erinomaiset psykometriset ominaisuudet ja se on suunniteltu toistuvaan antoon ajan mittaan.

vi) Moniulotteinen lasten ahdistuneisuusasteikko (MASC): Lapsen ahdistusta seurataan käyttämällä moniulotteista lasten ahdistuneisuusasteikkoa (MASC), ja sitä pidetään nyt ensisijaisena välineenä lapsuuden ahdistuksen arvioinnissa.

vii) Haittavaikutukset: Sivuvaikutukset arvioidaan laajennetulla Pittsburghin sivuvaikutusasteikolla, joka on muunnettu sisältämään levetirasetaamin ja klonidiinin sivuvaikutukset. Merkittävät haittatapahtumat ilmoitetaan UCB:lle, JCCI:lle ja FDA:lle 24 tunnin kuluessa.

D. Avoin etiketin jatko:

Tutkimuksen päätyttyä koehenkilölle annetaan mahdollisuus jatkaa joko levetirasetaamin tai klonidiinin käyttöä avoimella tavalla. Tämä on mahdollista antamalla tutkittavan nähdä toisen lääkärin, jolla on pääsy tutkimuskoodeihin. Tämä lääkäri jatkaa kohteen seuraamista, kunnes koko tutkimus on suoritettu. Tutkimusryhmän jäsenille hoitokoodia ei rikota ennen kuin kaikki tutkittavat ovat suorittaneet protokollan.

IV. Analyyttiset strategiat A. Run-in-vaiheen sisällyttäminen: Run-in-vaihe on lisätty poistamaan henkilöt, joiden hoitotulokseen voi vaikuttaa ohimenevä ticsin paheneminen tai altistuminen ei-farmakologiselle hoidolle.

B. Teholaskelmat: Kuten kuvattiin, tämä on pilotti satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu, cross-over-projekti, johon tutkijat suunnittelevat ottavansa mukaan kaksikymmentä 7–19-vuotiasta Touretten oireyhtymää sairastavaa potilasta. Kohtalainen tai vaikea TS-potilaat otetaan mukaan tähän hoitosuunnitelmaan. Tiedot satunnaistetuista kaksoissokkoutetuista lumekontrollerikokeista viittaavat siihen, että 6,0 pistettä YGTSS:n tic-pistemäärästä on kohtuullinen arvio tämän tulosmuuttujan keskihajonnasta kiinnostavassa populaatiossa. Tutkijat arvioivat, että noin 19 koehenkilöä antaa halutun tehon 0,9 havaitakseen 4,2 pisteen eron YGTSS-kokonais-tic-pistemäärän keskimääräisessä 6 viikon muutoksessa kahden hoitohaaran välillä käyttämällä kaksisuuntaista t-testiä ja 5-pistettä. % merkitystaso.

C. Tilastolliset arvioinnit: Ensisijainen tulosmitta on tehokas tic-suppressio, joka määräytyy levetirasetaamin ja klonidiinin hoitoryhmien kokonais-Tic-pisteiden erona. Toissijaisia ​​tulosmittauksia ovat Tic Impairment Score, Total YGTSS -pisteet ja CGI-I. Tietoja verrataan sekä absoluuttisen testipisteen muutoksena että prosentteina lähtötasosta. Parittomia Studentin t-testejä käytetään vertailemaan hoito- ja plaseboryhmiä kaikista kliinisistä muuttujista lähtötilanteessa. Parillista t-testiä, jonka luottamusväli on 95 %, käytetään tulosmittausten muutosten vertaamiseen lähtötasosta päätepisteeseen kahden hoitoryhmän (levetirasetaami ja klonidiini) välillä hoitojärjestyksestä riippumatta. Käyttämällä toissijaista arviointia (varianssianalyysi (ANOVA) tasoilla vastaavissa luokissa, jotka sisältävät tutkimuksen päätökseen saaneet koehenkilöt, 2 hoitoa ja 2 jaksoa), tutkijat analysoivat jokaisen tulosmitan kahden jakson aikana (päivät 8–49 tai 63–105). ), kahden hoidon, kahden sekvenssin suunnittelu, jossa testataan hoidon vaikutuksia, ensimmäinen tai toinen jakso ja hoito jakson vuorovaikutus. Arvioidakseen levetirasetaamin ja klonidiinin vaikutusta verenpaineeseen, pulssiin, painoon, DuPaulin ADHD-asteikkoon, CYBOCSiin, CDI-S:ään ja MASC:iin tutkijat suorittavat sarjan toistuvia mittauksia ANOVA:n avulla tutkiakseen eroja kussakin ryhmässä ajan mittaan. Kaikkien analyysien tilastollinen merkitsevyys asetetaan arvoon alfa = 0,05 kaksisuuntaisessa testissä. Tätä protokollamuotoa on käytetty tehokkaasti aikaisemmassa baklofeenin ja levetirasetaamin tutkimuksessa.