Tic 치료에서 Keppra와 Clonidine의 비교

이것은 무작위, 이중 맹검, 15주(2개의 치료 단계), 1주 런인, 교차 연구로, 동일한 환자가 6주간의 레비티라세탐 치료와 6주간의 클로니딘 치료 과정을 분리하여 받습니다. 2주간의 약물 세척으로. 조사관은 중등도에서 중등도의 뚜렛 증후군 또는 만성 운동/음성 틱이 있는 7세에서 19세 사이의 20명의 환자를 등록할 계획입니다. 채용 기간은 약 12개월(총 연구 기간 약 18개월)이 될 것으로 예상됩니다. 이 연구는 각 피험자가 모든 자격 기준을 충족하는지 확인하고 피험자가 평가 절차에 익숙해지고 정보에 입각한 동의를 얻을 수 있도록 선별 평가로 시작됩니다. 기준선 방문 후, 높은 위약 반응자를 선별하기 위해 1주일의 "런인(run-in)" 치료 기간이 있을 것이며, 이 기간 동안 모든 피험자는 위약을 받게 됩니다. 환자의 틱 중증도 점수가 개선되지 않으면 환자는 이중 맹검 치료 기간(레베티라세탐/클로니딘)을 시작하게 되며, 이 기간은 6주 동안 지속되고 2주 휴약 기간이 이어지며 두 번째 이중 맹검 치료 기간이 이어집니다. clonidine/levetiracetam)을 추가로 6주간 투여합니다. 피험자 관리에 관여하지 않는 통계학자가 무작위화를 담당합니다. 적절한 약물 반응 기간을 허용하기 위해 6주간의 시험 치료를 선택했습니다. 연구 기간 동안 매주 전화로 환자를 추적하고 각 치료 단계의 시작과 끝에서 공식적으로 평가합니다. 연구가 완료되면 환자/부모에게 성공적인 치료를 계속할 수 있는 기회가 주어집니다.

주요 결과 측정은 YGTSS(Yale Global Tic Severity Scale): 현재 틱 심각도를 측정하도록 설계된 반구조화된 임상 인터뷰입니다. 기타 결과 측정에는 CGI-I(Clinical Global Impression-Improvement Scale), CYBOCS(Child Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale), DuPaul ADHD(Attention Deficit Hyperactivity Disorder) 등급 척도, CDI(Child Depression Inventory), 어린이를 위한 다차원 불안 척도(MASC) 및 확장된 피츠버그 부작용 척도.

Johns Hopkins 병원의 Tourette Syndrome Clinic에서 피험자를 모집합니다. Harvey Singer 박사가 감독하는 이 클리닉은 현재 1000명 이상의 만성 틱 환자를 추적하고 있으며 매주 평균 4명의 새로운 의뢰를 받고 있습니다. 클리닉 직원은 틱 치료를 위한 치료 프로토콜을 설계하고 완성한 오랜 성공적인 기록을 가지고 있습니다.

포함 기준: 아래 참조

제외 기준: 아래 참조

절차:

i) 스크리닝 방문: 진단 적격성 기준 결정(병력 및 전체 신체 검사, 틱 중증도 평가, 월경을 시작한 여성의 소변 임신 검사로 스크리닝, 평가 절차 숙지 및 정보에 입각한 동의 얻기. 소변 임신 검사는 12세 이상의 여성에게서 얻습니다. 부모는 이 테스트의 결과를 듣게 됩니다. 환자가 임신 테스트 결과를 부모에게 알리는 것이 불편하면 이 연구에 참여하지 않기로 결정할 수 있습니다.

ii) 기준선 방문(0일): 런인(위약) 단계 이전의 평가에는 체중, 심박수, 혈압, 호흡수, 다음에 대한 등급 척도가 포함됩니다. 글로벌 임프레션-TS(CGI-TS); 부작용, Pittsburgh Side-Effect Rating Scale; 강박 장애, 아동 예일-브라운 강박 척도(CY-BOCS; 주의력 결핍 과잉 행동 장애, DuPaul ADHD 평가 척도, 우울증, 아동 우울증 목록-단편 버전(CDI-S); 불안, 어린이를 위한 다차원 불안 척도( MASC 및 에피소드 폭발, Rage Attack Rating Scale.

iii) 준비 위약 단계(0-7일): 기준선 방문 직후, 피험자는 1주일 동안 위약 치료를 시작합니다. 모든 피험자는 하루에 두 번 1캡슐을 받습니다. 캡슐은 약물 치료 단계에서 사용되는 것과 모양이 유사합니다. 틱의 일시적인 악화 또는 비약물 치료에 대한 노출에 의해서만 치료 결과가 영향을 받을 수 있는 피험자를 제거하기 위해 도입 단계가 추가되었습니다.

a) 실행 후 기간 평가(8일): 피험자는 증상의 재평가를 위해 돌아올 것이며, 틱, 예일 전역 Tic 심각도 척도(YGTSS) 및 아동기 전역 인상-TS (CGI-TS); 부작용, Pittsburgh Side-Effect Rating Scale. 위약 투여 후 틱 개선이 없으면 환자는 연구의 치료 단계로 넘어갑니다. 반대로 틱 증상이 15% 이상 감소하거나 유의한 부작용이 보고되면 모든 치료를 중단하고 대상자를 연구에서 제외한다.

iv) 치료 단계(8일 50일 및 65일 107일): 초기 치료 단계에서 환자를 레베티라세탐 또는 클로니딘에 할당하기 위해 컴퓨터 생성 불평등 무작위 계획이 사용될 것입니다. Johns Hopkins의 Research Pharmacy는 levetiracetam(UCB 제공) 및 clonidine(구입) 포장, 할당 무작위화 및 약물 배포를 담당합니다. 레베티라세탐과 클로니딘은 레베티라세탐 250밀리그램(mg) 또는 500mg과 클로니딘 0.05mg 또는 0.1mg의 서로 다른 용량 수준으로 유사 캡슐에 재포장됩니다. 환자는 첫 번째 치료 단계 방문(8일)과 두 번째 치료 단계 시작(63일)에 6주간의 약물 공급을 받게 됩니다. 연구 의사(Dr. Harvey Singer)는 약물 복용량 변경 및 부작용 모니터링을 담당할 것입니다. 약물 사용을 감독하고 부작용을 모니터링하기 위해 안전 모니터링 위원회가 설립되었습니다.

1. 레베티라세탐: 레베티라세탐의 시작 용량은 일주일 동안 10mg/kg/일입니다. 5 mg/kg 1일 2회(B.I.D.) 투여(250 mg의 가장 가까운 단위로 반올림). 틱 억제를 위해 필요한 경우 매주 5-10mg/kg/day씩 증량합니다. 최대 용량은 50mg/kg/일(25mg/kg BID로 투여)이며 최대 용량은 1일 2,500mg입니다. 참고로 레비티라세탐 10~60mg/kg/일의 용량이 현재 발작 치료를 위한 소아과 연구에 사용되고 있으며 평균 연령이 12세인 TS 어린이의 경우 최대 2000mg까지 사용되고 있습니다. 모든 개별 피험자에서 용량 증량은 더 느리게 진행되거나 필요한 경우 용량을 줄일 수 있습니다. 두 치료 단계의 마지막 주에는 복용량을 변경하지 않습니다.
2. 클로니딘: 클로니딘의 시작 용량은 1주일 동안 0.05mg BID입니다. 틱 억제에 필요한 경우 매주 0.05~0.1mg씩 증량합니다. 최대 용량은 0.4mg(0.2mg BID로 투여)입니다.

iv) 씻김 단계: 두 치료 단계 사이에 약은 10일 동안 점점 줄어듭니다. Levetiracetam은 3일마다 5-10 mg/kg/day씩 각 치료 단계가 끝날 때 점점 줄어듭니다. 레비티라세탐의 반감기는 건강한 지원자에서 약 7~8시간, 간질 환자에서 5~8시간, 노인에서 약 10시간입니다. Clonidine은 3일마다 0.05 - 0.1mg씩 감량합니다. 피험자는 교차 연구의 두 번째 단계를 시작하기 전에 5일 동안 약물 치료를 중단합니다.

v) 연구 종료 약물 테이퍼: 두 번째 치료 단계 완료 시, 약물은 10일 동안 테이퍼링되어 3일마다 동일한 비율로 약물을 줄입니다.

vi) 조기 중지 규칙: 피험자는 피험자, 주치의 또는 조사자의 재량에 따라 언제든지 연구에서 제외될 수 있습니다.

1. 조사관은 대상을 철회해야 한다고 결정합니다. 이 결정은 부작용 또는 연구 계획서 준수 실패로 인해 내려질 수 있습니다.
2. 피험자 또는 그/그녀의 주치의는 피험자가 연구에서 제외되도록 요청합니다.
3. 어떤 이유로든 피험자는 레베티라세탐 또는 클로니딘의 사용과 충돌할 수 있는 다른 치료제로 치료해야 합니다.
4. 약물 안전성 모니터링 위원회는 부작용을 모니터링하고 피험자가 시험에서 제외되어야 하는지 여부를 결정하는 데 도움을 줄 것입니다. 이 위원회의 구성원은 레베티라세탐 사용 경험이 있는 전임 존스 홉킨스 병원 교수진과 간질 펠로우입니다. 위원회는 통계학자가 관리하는 무작위 코드에 액세스할 수 있습니다. 주제 수, 투약 일정, 부작용 및 치료 반응을 포함하여 검토할 주제로 모니터링 위원회를 위한 분기별 업데이트 회의가 예정되어 있습니다. 중대한 부작용은 후원자 Union chimique belge, Inc(UCB, Inc), JCCI(Johns Hopkins Joint Committee on Clinical Investigation), FDA(Food and Drug Administration)에 24시간 이내에 보고됩니다.

vii) 평가: 이것은 15주 연구입니다. 14일, 21일, 28일, 35일, 42일, 70일, 77일, 84일, 91일 및 98일에 맹검 연구 조교가 전화 평가를 수행합니다. 각 전화 세션에서 임상 반응, 가능한 부작용, 약물 순응도 및 투약 조정에 대해 논의합니다. 피험자는 기준선(0일), 준비 단계 종료(8일), 첫 번째 치료 단계 종료(49일), 약물 휴약 기간 종료(일)를 포함하여 4번의 개별 시간에 공식적으로 평가됩니다. 63), 연구 종료 시(105일). 연구 보조원이 방문할 때마다 평가에는 피츠버그 부작용 척도를 사용한 활력 징후, 체중 및 부작용 평가가 포함됩니다. 맹검 결과 평가자 Dr. Harvey Singer가 YGTSS, CGI I, DuPaul ADHD 척도, CY BOCS, CDI S 및 MASC를 관리하고 채점합니다. 또한 방문할 때마다 준수 여부를 확인하기 위해 알약 수를 세게 됩니다.

C. 결과 측정:

i) Yale Global Tic Severity Scale(YGTSS): YGTSS는 현재 틱 심각도를 측정하기 위해 설계된 반구조화된 임상 인터뷰입니다[Leckman et al., 1989]. 이 척도는 운동(전체 운동, 0~25) 및 음성(전체 음성, 0~25) 틱에 대한 별도의 심각도 등급으로 구성됩니다. 등급은 숫자, 빈도, 강도, 복잡성 및 간섭을 포함하여 각각에 대해 0에서 5까지의 척도로 5개의 판별 차원에 따라 작성됩니다. 이러한 점수의 합계(즉, 0~50)는 기본 결과 측정이 될 총 Tic 점수(TTS)를 제공합니다. YGTSS에는 또한 틱 장애가 자존감, 가족 생활, 사회적 수용 및 학교 점수와 같은 영역에 미치는 영향을 기준으로 최대 50점의 장애 등급(Tic 장애 점수 또는 TIS)이 별도로 포함되어 있습니다. 이 연구의 초점은 틱에 대한 레비티라세탐과 클로니딘의 영향을 평가하는 것이고 TIS가 TS의 다른 구성 요소를 통합할 수 있기 때문에 총 Tic 점수(TTS)가 주요 결과 측정으로 선택되었습니다.

ii) 임상적 전반적인 인상-개선(CGI-I): CGI-I는 현재 중증도를 기준선과 비교하는 데 사용됩니다. 1점은 "매우 많이 개선됨", @ 2는 "매우 개선됨", 3점은 최소한의 변화, 4점은 "변화 없음"에 해당합니다. 4 이상의 점수는 악화를 나타내는 데 사용됩니다. 즉, 5는 "최소한 악화"와 같습니다. 6은 "훨씬 더 나쁩니다." 7은 "매우 더 나쁩니다."

iii) 아동 Yale-Brown 강박적 강박 척도: OCD의 중증도는 Child Yale-Brown 강박 척도(CY-BOCS)[Scahill et al, 1997]를 사용하여 평가됩니다. 강박사고와 강박행동은 강박사고(0-20), 강박행동(0-20) 및 총점(0-40)의 3가지 요약 점수를 산출하는 5개의 개별 척도로 평가됩니다. CY-BOCS는 아동을 대상으로 한 연구에서 강박 증상의 중증도를 평가하기 위해 가장 널리 사용되는 도구입니다. 여기에는 독립적으로 평가된 집착 및 강박에 대한 검사관의 시간 평가, 방해, 고통, 저항 및 통제에 따른 특정 강박 및 강박에 대한 체크리스트가 포함됩니다. CY-BOCS는 잘 확립된 심리적 특성을 가지고 있습니다.

iv) DuPaul ADHD 평가 척도: ADHD 증상의 존재는 DuPaul에서 개발한 ADHD 평가 척도의 DSM-IV 버전을 사용하여 평가됩니다. 이 척도는 DSM의 ADHD 증상 항목을 증상 심각도를 정량화하는 등급 척도 형식으로 통합합니다. 각 항목은 전혀 그렇지 않다, 조금 그렇다, 꽤 그렇다, 매우 그렇다(0, 1, 2, 3)로 평가됩니다. 이 척도는 대규모 임상 및 지역사회 샘플에서 표준화되었으며 2주 동안 0.93의 테스트-재테스트 신뢰도 및 교실 행동의 직접 관찰과의 상당한 상관관계를 포함하여 뛰어난 정신측정학적 특성을 가지고 있습니다.

v) Child Depression Inventory-Short Version(CDI-S): 우울증 심각도는 Child Depression Inventory-Short Version(CDI-S. 이 10개 항목 척도를 완료하는 데 약 5분이 걸립니다. 심리 측정 특성이 우수하며 시간이 지남에 따라 반복 투여하도록 설계되었습니다.

vi) 어린이를 위한 다차원 불안 척도(MASC): 어린이를 위한 다차원 불안 척도(MASC)를 사용하여 어린이의 불안을 추적할 것이며 현재는 어린이 불안을 평가하는 데 선호되는 도구로 간주됩니다.

vii) 부작용: 부작용은 레베티라세탐 및 클로니딘의 부작용을 포함하도록 수정된 확장된 피츠버그 부작용 척도에 의해 평가됩니다. 중대한 부작용은 24시간 이내에 UCB, JCCI 및 FDA에 보고됩니다.

D. 오픈 라벨 지속:

연구가 완료되면 피험자는 레비티라세탐 또는 클로니딘을 개방형 라벨링 방식으로 계속할 수 있는 선택권을 갖게 됩니다. 이는 연구 코드에 액세스할 수 있는 다른 의사가 피험자를 보게 함으로써 가능해집니다. 이 의사는 전체 연구가 완료될 때까지 피험자를 계속 추적할 것입니다. 연구팀 구성원의 경우 모든 피험자가 프로토콜을 완료할 때까지 치료 코드가 깨지지 않습니다.

IV. 분석 전략 A. 도입 단계 포함: 도입 단계는 일시적인 틱 악화 또는 비약물 치료에 대한 노출로 인해 치료 결과가 영향을 받을 수 있는 피험자를 제거하기 위해 추가되었습니다.

B. 검정력 계산: 설명된 바와 같이, 이것은 연구자가 투렛 증후군이 있는 7-19세 사이의 20명의 환자를 등록할 계획인 파일럿 무작위, 이중 맹검, 위약 대조, 교차 프로젝트입니다. 중등도에서 중증의 TS가 있는 피험자는 이 치료 프로토콜에 등록됩니다. 틱에 대한 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 시험의 데이터는 YGTSS 총 틱 점수의 6.0점이 관심 모집단에서 이 결과 변수의 표준 편차에 대한 합리적인 추정치임을 시사합니다. 연구자들은 대략 19명의 피험자가 양측 t-테스트와 5차 테스트를 사용하여 두 치료 부문 사이의 YGTSS 총 틱 점수의 평균 6주 변화에서 4.2점의 차이를 탐지하기 위해 0.9의 원하는 검정력을 제공할 것으로 추정합니다. % 유의 수준.

C. 통계적 평가: 1차 결과 측정은 레비티라세탐과 클로니딘에 대한 치료 부문 간의 총 Tic 점수 차이에 의해 결정되는 효과적인 틱 억제입니다. 이차 결과 측정에는 Tic 장애 점수, 총 YGTSS 점수 및 CGI-I가 포함됩니다. 데이터는 절대 시험 점수의 변화와 기준선으로부터의 백분율로 비교됩니다. Unpaired Student's t-test는 기준선에서 모든 임상 변수에 걸쳐 치료군과 위약군을 비교하는 데 사용됩니다. 95% 신뢰 구간의 대응 t-테스트를 ​​사용하여 치료 순서에 관계없이 두 치료 그룹(레베티라세탐 및 클로니딘) 사이의 기준선에서 종료점까지 결과 측정의 변화를 비교합니다. 2차 평가(연구를 완료한 피험자, 2개의 치료 및 2개의 기간을 포함하는 각 부류 내 수준의 분산 분석(ANOVA))을 사용하여 조사관은 각 결과 측정을 2개의 기간(8일에서 49일 또는 63일에서 105일)으로 분석합니다. ), 1차 또는 2차 기간 및 기간 상호작용에 의한 치료의 효과에 대한 검정을 포함하는 2-처리, 2-시퀀스 설계. 레베티라세탐과 클로니딘이 혈압, 맥박, 체중, DuPaul ADHD 척도, CYBOCS, CDI-S 및 MASC에 미치는 영향을 평가하기 위해 조사관은 일련의 반복 측정 ANOVA를 수행하여 각 그룹의 시간 경과에 따른 차이를 조사합니다. 모든 분석에 대한 통계적 유의성은 양측 테스트의 경우 알파=0.05로 설정됩니다. 이 프로토콜 형식은 바클로펜 및 레베티라세탐의 이전 연구에서 효과적으로 사용되었습니다.