Confronto di Keppra e clonidina nel trattamento dei tic

Si tratta di uno studio randomizzato, in doppio cieco, di 15 settimane (due fasi di trattamento), 1 settimana di run-in, cross-over, in cui lo stesso paziente riceve 6 settimane di trattamento con levetiracetam e un ciclo di trattamento di 6 settimane con clonidina, separati da due settimane di lavaggio del farmaco. Gli investigatori prevedono di arruolare venti pazienti di età compresa tra 7 e 19 anni con sindrome di Tourette da moderata a moderatamente grave o tic motori/vocali cronici. Il periodo di reclutamento dovrebbe essere di circa 12 mesi (durata totale dello studio di circa 18 mesi). Lo studio inizierà con una valutazione di screening per garantire che ogni soggetto soddisfi tutti i criteri di ammissibilità, per consentire ai soggetti di acquisire familiarità con le nostre procedure di valutazione e per ottenere il consenso informato. Dopo una visita di riferimento, ci sarà un periodo di trattamento di "run-in" di una settimana per lo screening per gli alti responder al placebo, durante il quale tutti i soggetti riceveranno il placebo. Se il punteggio di gravità dei tic del paziente non migliora, inizierà il periodo di trattamento in doppio cieco (levetiracetam/clonidina), che durerà sei settimane seguite da un periodo di wash-out di due settimane, e poi da un secondo periodo di trattamento in doppio cieco ( clonidina/levetiracetam) per altre sei settimane. Uno statistico non coinvolto nella cura dei soggetti sarà responsabile della randomizzazione. È stato scelto un trattamento di prova di sei settimane per consentire un adeguato periodo di risposta al farmaco. I pazienti saranno seguiti telefonicamente a intervalli settimanali durante lo studio e saranno formalmente valutati all'inizio e alla fine di ogni fase di trattamento. Al termine dello studio, ai pazienti/genitori verrà data l'opportunità di continuare un trattamento di successo.

La misura dell'esito primario è la Yale Global Tic Severity Scale (YGTSS): un'intervista clinica semi-strutturata progettata per misurare l'attuale gravità del tic. Altre misure di outcome includeranno la Clinical Global Impression-Improvement Scale (CGI-I), la Child Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale (CYBOCS), la DuPaul Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD) Rating Scale, Child Depression Inventory (CDI), Multi-Dimensional Anxiety Scale for Children (MASC) e una Pittsburgh Side-Effect Scale ampliata.

I soggetti saranno reclutati dalla Clinica per la sindrome di Tourette presso il Johns Hopkins Hospital. Questa clinica, diretta dal Dr. Harvey Singer, segue attualmente più di 1000 pazienti con tic cronici e una media di 4 nuovi rinvii ogni settimana. Il personale della clinica ha una lunga storia di successo nella progettazione e nel completamento di protocolli terapeutici per il trattamento dei tic.

Criteri di inclusione: vedi sotto

Criteri di esclusione: vedi sotto

Procedure:

i) Visita di screening: Determinazione dei criteri di ammissibilità diagnostica (anamnesi ed esame fisico completo; valutazione della gravità del tic, screening delle donne che hanno iniziato le mestruazioni con un test di gravidanza sulle urine, familiarizzazione con le procedure di valutazione e ottenimento del consenso informato. Il test di gravidanza sulle urine sarà ottenuto nelle femmine di età superiore ai 12 anni. I genitori saranno informati dei risultati di questi test. Se la paziente non si sente a suo agio nel raccontare i risultati del test di gravidanza ai suoi genitori, allora potrebbero decidere di non prendere parte a questo studio.

ii) Visita di riferimento (giorno 0): la valutazione prima della fase di rodaggio (placebo) includerà peso, frequenza cardiaca, pressione sanguigna, frequenza respiratoria, scale di valutazione per: tic, Yale Global Tic Severity Scale (YGTSS) e Infanzia Impressione globale-TS (CGI-TS); effetti avversi, la Pittsburgh Side-Effect Rating Scale; problemi ossessivo-compulsivi, Child Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale (CY-BOCS; disturbo da deficit di attenzione e iperattività, DuPaul ADHD Rating Scale, depressione, Child Depression Inventory- Short Version (CDI-S); ansia, la Multidimensional Anxiety Scale for Children ( MASC e scoppi episodici, Rage Attack Rating Scale.

iii) Fase Placebo Run-in (giorni 0-7): Immediatamente dopo la visita di riferimento, il soggetto inizia il trattamento con placebo per un periodo di una settimana. Tutti i soggetti riceveranno 1 capsula due volte al giorno; le capsule avranno un aspetto simile a quello utilizzato nella fase di trattamento farmacologico. La fase di run-in è stata aggiunta per eliminare i soggetti il ​​cui esito del trattamento potrebbe essere influenzato solo da una temporanea esacerbazione di tic o dall'esposizione a trattamenti non farmacologici.

a) Valutazione del periodo post-esecuzione (giorno 8): i soggetti torneranno per una rivalutazione dei sintomi, l'accento sarà posto sulle scale di valutazione per: tic, Yale Global Tic Severity Scale (YGTSS) e Childhood Global Impression-TS (CGI-TS); e gli effetti avversi, la Pittsburgh Side-Effect Rating Scale. Se non vi è alcun miglioramento del tic dopo aver ricevuto il placebo, il paziente passerà alla fase di trattamento dello studio. Al contrario, se i sintomi del tic si riducono di oltre il 15% o vengono segnalati effetti collaterali significativi, tutto il trattamento verrà interrotto e il soggetto verrà ritirato dallo studio.

iv) Fasi di trattamento (giorni 8 50 e giorni 65 107): verrà utilizzato uno schema randomizzato disuguale generato dal computer per assegnare i pazienti a levetiracetam o clonidina nella fase di trattamento iniziale. La Research Pharmacy della Johns Hopkins sarà responsabile dell'imballaggio del levetiracetam (fornito da UCB) e della clonidina (acquistata), della randomizzazione della sua assegnazione e della distribuzione del farmaco. Levetiracetam e clonidina saranno riconfezionati in capsule simili con diversi livelli di dosaggio: levetiracetam, 250 milligrammi (mg) o 500 mg e clonidina, 0,05 mg o 0,1 mg. I pazienti riceveranno una fornitura di farmaci per sei settimane alla visita della prima fase di trattamento (giorno 8) e all'inizio della seconda fase di trattamento (giorno 63). Un medico dello studio (Dr. Harvey Singer) sarà responsabile della modifica del dosaggio dei farmaci e del monitoraggio degli effetti collaterali. È stato istituito un comitato di monitoraggio della sicurezza per supervisionare l'uso dei farmaci e monitorare gli effetti collaterali.

1. Levetiracetam: la dose iniziale di levetiracetam sarà di 10 mg/kg/die per una settimana; somministrato come 5 mg/kg due volte al giorno (B.I.D.) (arrotondato all'unità più vicina di 250 mg). Se necessario per la soppressione dei tic, la dose verrà aumentata settimanalmente di 5-10 mg/killigrammi (kg)/giorno. La dose massima sarà di 50 mg/kg/die (somministrata come 25 mg/kg BID), con una dose massima di 2.500 milligrammi al giorno. Per riferimento, le dosi da 10 a 60 mg/kg/die di levetiracetam sono attualmente utilizzate negli studi pediatrici per il trattamento delle convulsioni e fino a 2000 mg nei bambini con TS con un'età media di 12 anni. In ogni singolo soggetto, l'aumento della dose può procedere più lentamente o la dose può essere ridotta se necessario. Durante l'ultima settimana di entrambe le fasi di trattamento non verranno apportate modifiche al dosaggio.
2. Clonidina: la dose iniziale di clonidina sarà di 0,05 mg BID per una settimana. Se necessario per la soppressione del tic, la dose verrà aumentata settimanalmente di 0,05-0,1 mg. La dose massima sarà di 0,4 mg (somministrata come 0,2 mg BID).

iv) Fase di lavaggio: tra le due fasi di trattamento, i farmaci saranno ridotti gradualmente per un periodo di dieci giorni. Levetiracetam verrà ridotto gradualmente alla fine di ciascuna fase di trattamento di 5-10 mg/kg/giorno ogni tre giorni. L'emivita di levetiracetam è di circa 7-8 ore nei volontari sani, di 5-8 ore nei pazienti epilettici e di circa 10 ore negli anziani. La clonidina sarà ridotta di 0,05 - 0,1 mg ogni tre giorni. I soggetti non assumeranno farmaci per 5 giorni prima di iniziare la seconda fase dello studio incrociato.

v) Riduzione graduale dei farmaci alla fine dello studio: al completamento della seconda fase di trattamento, i farmaci verranno ridotti gradualmente per un periodo di dieci giorni, riducendo i farmaci in proporzioni uguali ogni tre giorni.

vi) Regole per l'interruzione anticipata: i soggetti possono essere ritirati dallo studio in qualsiasi momento a discrezione del soggetto, del medico curante o dello sperimentatore.

1. L'investigatore decide che l'argomento dovrebbe essere ritirato. Questa decisione potrebbe essere presa a causa di un effetto avverso o del mancato rispetto del protocollo di studio.
2. Il soggetto o il suo medico personale richiede che il soggetto venga ritirato dallo studio.
3. Il soggetto, per qualsiasi motivo, richiede un trattamento con un altro agente terapeutico che potrebbe entrare in conflitto con l'uso di levetiracetam o clonidina.
4. Un comitato di monitoraggio della sicurezza dei farmaci monitorerà gli effetti collaterali e aiuterà a determinare se un soggetto debba essere ritirato dalla sperimentazione. I membri di questo consiglio sono docenti a tempo pieno del Johns Hopkins Hospital e borsisti di epilessia con esperienza nell'uso di levetiracetam. Il Consiglio avrà accesso ai codici di randomizzazione mantenuti dallo statistico. Sarà programmata una riunione di aggiornamento trimestrale per il Comitato di monitoraggio con argomenti da rivedere tra cui il numero di soggetti, i programmi di dosaggio, gli effetti collaterali e le risposte terapeutiche. Gli eventi avversi significativi saranno segnalati allo sponsor Union chimique belge, Inc (UCB, Inc), al Johns Hopkins Joint Committee on Clinical Investigation (JCCI) e alla Food and Drug Administration (FDA) entro 24 ore.

vii) Valutazioni: questo è uno studio di 15 settimane. Le valutazioni telefoniche saranno eseguite dall'Assistente di ricerca in cieco nei giorni 14, 21, 28, 35, 42, 70, 77, 84, 91 e 98. Ad ogni sessione telefonica verranno discussi la risposta clinica, i possibili effetti collaterali, la compliance al farmaco e l'aggiustamento del farmaco. I soggetti saranno formalmente valutati in 4 momenti separati compreso il basale (giorno 0), alla fine della fase di run-in (giorno 8), alla fine della prima fase di trattamento (giorno 49), alla fine del periodo di wash-out del farmaco (giorno 63) e alla fine dello studio (giorno 105). Le valutazioni ad ogni visita da parte dell'Assistente di ricerca includeranno segni vitali, peso e una valutazione degli effetti collaterali utilizzando la scala degli effetti collaterali di Pittsburgh. Il valutatore dei risultati in cieco, il dottor Harvey Singer, somministrerà e assegnerà un punteggio alla scala YGTSS, CGI I, DuPaul ADHD, CY BOCS, CDI S e MASC. Inoltre, ad ogni visita verrà effettuato un conteggio delle pillole per garantire la conformità.

C. Misure dei risultati:

i) Yale Global Tic Severity Scale (YGTSS): L'YGTSS è un'intervista clinica semi-strutturata progettata per misurare l'attuale gravità del tic [Leckman et al., 1989]. Questa scala consiste nella valutazione separata della gravità per i tic motori (motori totali, da 0 a 25) e vocali (vocali totali, da 0 a 25). Le valutazioni vengono effettuate lungo 5 dimensioni discriminanti, su una scala da 0 a 5 per ciascuna che include numero, frequenza, intensità, complessità e interferenza. La somma di questi punteggi (ovvero da 0 a 50) fornisce un punteggio totale dei tic (TTS) che sarà la misura dell'esito primario. L'YGTSS contiene anche una classifica separata di menomazione (Tic Impairment Score o TIS), con un massimo di 50 punti, basata sull'impatto del tic nervoso su aree come l'autostima, la vita familiare, l'accettazione sociale e i punteggi scolastici. Poiché l'obiettivo di questo studio è valutare l'impatto di levetiracetam e clonidina sui tic e poiché il TIS può incorporare altri componenti della TS, il Total Tic Score (TTS) è stato selezionato come misura di esito primaria.

ii) Clinical Global Impression-Improvement (CGI-I): il CGI-I viene utilizzato per confrontare la gravità attuale rispetto al basale. Un punteggio di 1 corrisponde a "molto migliorato; @ 2 equivale a "molto migliorato"; 3 indica un cambiamento minimo; e 4 rappresenta "nessun cambiamento". I punteggi superiori a 4 sono usati per indicare un deterioramento, cioè 5 equivale a "minimamente peggio"; 6 è "molto peggio"; e 7 è "molto molto peggio".

iii) Child Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale: la gravità del disturbo ossessivo compulsivo verrà valutata utilizzando la Child Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale (CY-BOCS) [Scahill et al, 1997]. Le ossessioni e le compulsioni sono valutate su 5 scale separate che producono tre punteggi riassuntivi: Ossessioni (0-20), Compulsioni (0-20) e un punteggio totale (0-40). Il CY-BOCS è lo strumento più utilizzato per valutare la gravità dei sintomi ossessivo-compulsivi negli studi di ricerca che coinvolgono i bambini. Include una lista di controllo di ossessioni e compulsioni specifiche seguita da valutazioni dell'esaminatore del tempo trascorso, interferenze, angoscia, resistenza e controllo sulle ossessioni e compulsioni valutate in modo indipendente. Il CY-BOCS ha proprietà psicometriche ben consolidate.

iv) Scala di valutazione ADHD DuPaul: la presenza di sintomi ADHD sarà valutata utilizzando la versione DSM-IV della scala di valutazione ADHD sviluppata da DuPaul. Questa scala incorpora gli elementi dei sintomi per l'ADHD dal DSM in un formato di scala di valutazione che quantifica la gravità dei sintomi. Ogni elemento è valutato come per niente, solo un po', abbastanza e molto (0, 1, 2 e 3). Questa scala è stata normata in ampi campioni clinici e di comunità e ha eccellenti proprietà psicometriche tra cui un'affidabilità test-retest su un periodo di 2 settimane di 0,93 e correlazioni significative con osservazioni dirette del comportamento in classe.

v) Child Depression Inventory-Short Version (CDI-S): la gravità della depressione sarà classificata utilizzando la Child Depression Inventory-Short Version (CDI-S. Questa scala di 10 elementi richiede circa 5 minuti per essere completata. Ha ottime proprietà psicometriche ed è progettato per somministrazioni ripetute nel tempo.

vi) Scala di ansia multidimensionale per bambini (MASC): l'ansia del bambino sarà seguita utilizzando la scala di ansia multidimensionale per bambini (MASC) ed è ora considerata lo strumento preferito per valutare l'ansia infantile.

vii) Effetti avversi: gli effetti collaterali saranno valutati da una scala ampliata degli effetti collaterali di Pittsburgh modificata per includere gli effetti collaterali di levetiracetam e clonidina. Gli eventi avversi significativi saranno segnalati a UCB, JCCI e FDA entro 24 ore.

D. Continuazione dell'etichetta aperta:

Al termine dello studio al soggetto verrà data la possibilità di continuare il trattamento con levetiracetam o clonidina in aperto. Ciò sarà abilitato facendo vedere il soggetto da un altro medico che avrà accesso ai codici dello studio. Questo medico continuerà a seguire l'argomento fino al completamento dell'intero studio. Per i membri del gruppo di ricerca, il codice di trattamento non verrà infranto fino a quando tutti i soggetti non avranno completato il protocollo.

IV. Strategie analitiche A. Inclusione di una fase di run-in: la fase di run-in è stata aggiunta per eliminare i soggetti il ​​cui esito del trattamento potrebbe essere influenzato da un'esacerbazione transitoria di tic o dall'esposizione a trattamenti non farmacologici.

B. Calcoli di potenza: come descritto, si tratta di un progetto pilota randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, cross-over in cui i ricercatori prevedono di arruolare venti pazienti di età compresa tra 7 e 19 anni con sindrome di Tourette. I soggetti con TS da moderata a grave saranno arruolati in questo protocollo di trattamento. I dati di studi randomizzati, in doppio cieco, con controllo placebo sui tic suggeriscono che 6,0 punti nel punteggio totale dei tic YGTSS è una stima ragionevole della deviazione standard di questa variabile di esito nella popolazione di interesse. I ricercatori stimano che circa 19 soggetti forniranno una potenza desiderata di 0,9 per rilevare una differenza di 4,2 punti nella variazione media di 6 settimane nel punteggio totale dei tic YGTSS tra i due bracci di trattamento, utilizzando un t-test a due code e un 5 % livello di significatività.

C. Valutazioni statistiche: l'outcome primario è l'effettiva soppressione dei tic determinata dalla differenza nei punteggi totali dei tic tra i bracci di trattamento per levetiracetam e clonidina. Le misure di esito secondarie includono il punteggio di compromissione del tic, il punteggio totale YGTSS e il CGI-I. I dati verranno confrontati sia come variazione del punteggio assoluto del test sia come percentuale rispetto al basale. I test t di Student non appaiati verranno utilizzati per confrontare i gruppi di trattamento e placebo in tutte le variabili cliniche al basale. Verrà utilizzato un t-test accoppiato con un intervallo di confidenza del 95% per confrontare i cambiamenti nelle misure di esito dal basale all'endpoint tra i due gruppi di trattamento (levetiracetam e clonidina) indipendentemente dall'ordine di trattamento. Utilizzando una valutazione secondaria (Analisi della varianza (ANOVA) con livelli all'interno delle rispettive classi contenenti soggetti che completano lo studio, 2 trattamenti e 2 periodi), gli investigatori analizzeranno ciascuna misura di esito come due periodi (giorni da 8 a 49 o da 63 a 105 ), disegno a due trattamenti, due sequenze con un test per gli effetti del trattamento, prima o seconda mestruazione e trattamento per interazione mestruale. Per valutare l'effetto di levetiracetam e clonidina su pressione sanguigna, polso, peso, scala DuPaul ADHD, CYBOCS, CDI-S e MASC, i ricercatori condurranno una serie di misure ripetute ANOVA per esaminare le differenze in ciascun gruppo nel tempo. La significatività statistica per tutte le analisi sarà impostata su alpha=0.05 per un test a due code. Questo formato di protocollo è stato utilizzato efficacemente in uno studio precedente su baclofen e levetiracetam.