Vergelijking van Keppra en Clonidine bij de behandeling van tics

Dit is een gerandomiseerde, dubbelblinde, 15 weken durende (twee behandelingsfasen), 1 week inloop, cross-over studie, waarin dezelfde patiënt 6 weken behandeling met levetiracetam en een 6 weken durende behandelingskuur met clonidine krijgt, gescheiden door een twee weken durende medicatie wash-out. De onderzoekers zijn van plan twintig patiënten in de leeftijd van 7 tot 19 jaar te rekruteren met matig tot matig ernstig Tourette-syndroom of chronische motorische/vocale tics. De wervingsperiode zal naar verwachting ongeveer 12 maanden zijn (totale studieduur ongeveer 18 maanden). Het onderzoek begint met een screening-evaluatie om ervoor te zorgen dat elke proefpersoon aan alle toelatingscriteria voldoet, om proefpersonen vertrouwd te maken met onze beoordelingsprocedures en om geïnformeerde toestemming te verkrijgen. Na een basisbezoek zal er een "run-in"-behandelingsperiode van een week zijn om te screenen op patiënten met een hoge placebo-respons, waarin alle proefpersonen een placebo zullen krijgen. Als de score van de patiënt voor de ernst van de tic niet verbetert, begint hij/zij met de dubbelblinde behandelingsperiode (levetiracetam/clonidine), die zes weken zal duren, gevolgd door een wash-outperiode van twee weken en vervolgens door een tweede dubbelblinde behandelingsperiode ( clonidine/levetiracetam) gedurende nog eens zes weken. Een statisticus die niet betrokken is bij de zorg voor de proefpersonen zal verantwoordelijk zijn voor randomisatie. Er werd gekozen voor een proefbehandeling van zes weken om een ​​adequate geneesmiddelresponsperiode mogelijk te maken. Patiënten zullen tijdens het onderzoek wekelijks wekelijks worden gevolgd en zullen aan het begin en einde van elke behandelingsfase formeel worden geëvalueerd. Na afronding van het onderzoek krijgen patiënten/ouders de kans om een ​​succesvolle behandeling voort te zetten.

De primaire uitkomstmaat is de Yale Global Tic Severity Scale (YGTSS): een semi-gestructureerd klinisch interview dat is ontworpen om de huidige tic-ernst te meten. Andere uitkomstmaten zijn de Clinical Global Impression-Improvement Scale (CGI-I), de Child Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale (CYBOCS), de DuPaul Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD) Rating Scale, Child Depression Inventory (CDI), Multi-Dimensional Anxiety Scale for Children (MASC), en een uitgebreide Pittsburgh Side-Effect Scale.

Onderwerpen zullen worden gerekruteerd uit de Tourette Syndrome Clinic in het Johns Hopkins Hospital. Deze kliniek, geleid door Dr. Harvey Singer, volgt momenteel meer dan 1000 chronische ticpatiënten en gemiddeld 4 nieuwe verwijzingen per week. Het personeel van de kliniek heeft een jarenlange succesvolle staat van dienst in het ontwerpen en voltooien van therapeutische protocollen voor de behandeling van tics.

Inclusiecriteria: zie hieronder

Uitsluitingscriteria: zie hieronder

Procedures:

i) Screeningsbezoek: bepaling van diagnostische geschiktheidscriteria (medische voorgeschiedenis en volledig lichamelijk onderzoek; evaluatie van de ernst van de tic, screening van vrouwen die beginnen te menstrueren met een urine-zwangerschapstest, vertrouwd raken met beoordelingsprocedures en het verkrijgen van geïnformeerde toestemming. De urinezwangerschapstest wordt afgenomen bij vrouwen ouder dan 12 jaar. De resultaten van deze tests worden aan de ouders meegedeeld. Als de patiënte het niet prettig vindt dat wij de resultaten van de zwangerschapstest aan haar ouder(s) vertellen, kunnen zij besluiten niet aan dit onderzoek deel te nemen.

ii) Baseline-bezoek (dag 0): evaluatie voorafgaand aan de inloopfase (placebo) omvat gewicht, hartslag, bloeddruk, ademhalingsfrequentie, beoordelingsschalen voor: tics, de Yale Global Tic Severity Scale (YGTSS) en kindertijd Wereldwijde indruk-TS (CGI-TS); bijwerkingen, de Pittsburgh Side-Effect Rating Scale; obsessief-compulsieve problemen, Child Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale (CY-BOCS; aandachtstekortstoornis met hyperactiviteit, DuPaul ADHD Rating Scale, depressie, Child Depression Inventory- Short Version (CDI-S); angst, de multidimensionale angstschaal voor kinderen ( MASC; en episodische uitbarstingen, Rage Attack Rating Scale.

iii) Inloopplacebofase (dagen 0-7): Onmiddellijk na het basisbezoek wordt de proefpersoon gestart met een placebobehandeling gedurende een periode van een week. Alle proefpersonen krijgen tweemaal daags 1 capsule; capsules zullen qua uiterlijk lijken op die gebruikt in de medicamenteuze behandelingsfase. De inloopfase is toegevoegd om proefpersonen te elimineren bij wie het behandelresultaat slechts kan worden beïnvloed door een voorbijgaande exacerbatie van tics of door blootstelling aan niet-medicamenteuze behandeling.

a) Evaluatie na afloop van de periode (dag 8): proefpersonen komen terug voor een herevaluatie van symptomen, de nadruk zal worden gelegd op beoordelingsschalen voor: tics, de Yale Global Tic Severity Scale (YGTSS) en Childhood Global Impression-TS (CGI-TS); en bijwerkingen, de Pittsburgh Side-Effect Rating Scale. Als er geen verbetering in de tic optreedt na ontvangst van de placebo, gaat de patiënt verder met de behandelingsfase van het onderzoek. Als de tic-symptomen daarentegen met meer dan 15% zijn verminderd of als er significante bijwerkingen worden gemeld, wordt alle behandeling stopgezet en wordt de proefpersoon uit het onderzoek teruggetrokken.

iv) Behandelingsfasen (dag 8 50 en dag 65 107): Een computergegenereerd ongelijk gerandomiseerd schema zal worden gebruikt om patiënten toe te wijzen aan levetiracetam of clonidine in de initiële behandelingsfase. Research Pharmacy bij Johns Hopkins zal verantwoordelijk zijn voor het verpakken van levetiracetam (geleverd door UCB) en clonidine (gekocht), de willekeurige toewijzing ervan en de distributie van de medicatie. Levetiracetam en clonidine zullen opnieuw verpakt worden in gelijkaardige capsules met verschillende doseringsniveaus: levetiracetam, 250 milligram (mg) of 500 mg en clonidine, 0,05 mg of 0,1 mg. Patiënten krijgen zes weken medicatie tijdens het bezoek van de eerste behandelingsfase (dag 8) en aan het begin van de tweede behandelingsfase (dag 63). Een studiearts (dr. Harvey Singer) zal verantwoordelijk zijn voor het wijzigen van de medicatiedosering en het monitoren van bijwerkingen. Om toezicht te houden op medicijngebruik en bijwerkingen te monitoren is er een Safety Monitoring Board opgericht.

1. Levetiracetam: De startdosering van levetiracetam is 10 mg/kg/dag gedurende één week; toegediend als 5 mg/kg tweemaal daags (B.I.D.) (afgerond op de dichtstbijzijnde eenheid van 250 mg). Indien nodig voor tic-onderdrukking, wordt de dosis wekelijks verhoogd met 5-10 mg/killigram (kg)/dag. De maximale dosis is 50 mg/kg/dag (toegediend als 25 mg/kg tweemaal daags), met een maximale dosis van 2500 milligram per dag. Ter referentie: doses van 10 tot 60 mg/kg/dag levetiracetam worden momenteel gebruikt in pediatrische onderzoeken voor de behandeling van toevallen en tot 2000 mg bij TS-kinderen met een gemiddelde leeftijd van 12 jaar. Bij elke individuele proefpersoon kan de dosisescalatie langzamer verlopen, of de dosis kan indien nodig worden verlaagd. Tijdens de laatste week van beide behandelingsfasen worden geen wijzigingen in de dosering aangebracht.
2. Clonidine: De startdosering van clonidine is 0,05 mg tweemaal daags gedurende één week. Indien nodig voor tic-onderdrukking, wordt de dosis wekelijks verhoogd met 0,05-0,1 mg. De maximale dosis is 0,4 mg (toegediend als 0,2 mg tweemaal daags).

iv) Wash-out-fase: tussen de twee behandelingsfasen wordt de medicatie in een periode van tien dagen afgebouwd. Levetiracetam wordt aan het einde van elke behandelingsfase afgebouwd met 5-10 mg/kg/dag om de drie dagen. De halfwaardetijd van levetiracetam is ongeveer 7-8 uur bij gezonde vrijwilligers, 5-8 uur bij epileptische patiënten en ongeveer 10 uur bij ouderen. Clonidine wordt elke derde dag afgebouwd met 0,05 - 0,1 mg. De proefpersonen zullen gedurende 5 dagen geen medicijnen meer gebruiken voordat ze aan de tweede fase van de cross-over-studie beginnen.

v) Einde afbouw studiegeneesmiddel: Aan het einde van de tweede behandelingsfase wordt de medicatie gedurende een periode van tien dagen afgebouwd, waarbij de medicatie elke derde dag in gelijke verhoudingen wordt verminderd.

vi) Regels voor vroegtijdige stopzetting: Proefpersonen kunnen op elk moment uit het onderzoek worden teruggetrokken naar goeddunken van de proefpersoon, de behandelend arts of de onderzoeker.

1. De onderzoeker besluit dat de proefpersoon moet worden teruggetrokken. Deze beslissing kan worden genomen vanwege een bijwerking of het niet naleven van het onderzoeksprotocol.
2. De proefpersoon of zijn/haar lijfarts verzoekt dat de proefpersoon uit het onderzoek wordt teruggetrokken.
3. De patiënt heeft om welke reden dan ook behandeling nodig met een ander therapeutisch middel dat in strijd kan zijn met het gebruik van levetiracetam of clonidine.
4. Een Drug Safety Monitoring Board zal de bijwerkingen monitoren en helpen bepalen of een proefpersoon uit het onderzoek moet worden teruggetrokken. Leden van deze raad zijn fulltime docenten van het Johns Hopkins Hospital en epilepsiefellows met ervaring in het gebruik van levetiracetam. Het College krijgt toegang tot de randomisatiecodes die door de statisticus worden bijgehouden. Er zal een driemaandelijkse updatevergadering worden gepland voor de Monitoring Board met onderwerpen die moeten worden beoordeeld, waaronder het aantal onderwerpen, doseringsschema's, bijwerkingen en therapeutische reacties. Significante bijwerkingen zullen binnen 24 uur worden gemeld aan de sponsor Union chimique belge, Inc (UCB, Inc), Johns Hopkins Joint Committee on Clinical Investigation (JCCI) en Food and Drug Administration (FDA).

vii) Evaluaties: Dit is een studie van 15 weken. Telefonische evaluaties worden uitgevoerd door de geblindeerde onderzoeksassistent op dag 14, 21, 28, 35, 42, 70, 77, 84, 91 en 98. Tijdens elke telefonische sessie worden de klinische respons, mogelijke bijwerkingen, therapietrouw en medicatieaanpassing besproken. Proefpersonen zullen formeel worden geëvalueerd op 4 verschillende tijdstippen, waaronder baseline (dag 0), aan het einde van de inloopfase (dag 8), aan het einde van de eerste behandelingsfase (dag 49), aan het einde van de uitwasperiode van het geneesmiddel (dag 63), en aan het einde van het onderzoek (dag 105). Evaluaties bij elk bezoek door de onderzoeksassistent omvatten vitale functies, gewicht en een beoordeling van bijwerkingen met behulp van de Pittsburgh-bijwerkingenschaal. De geblindeerde uitkomstbeoordelaar, Dr. Harvey Singer, zal de YGTSS, CGI I, DuPaul ADHD-schaal, CY BOCS, CDI S en MASC afnemen en scoren. Bovendien zal bij elk bezoek een pillentelling worden gedaan om naleving te verzekeren.

C. Uitkomstmaatregelen:

i) Yale Global Tic Severity Scale (YGTSS): De YGTSS is een semi-gestructureerd klinisch interview ontworpen om de huidige tic-ernst te meten [Leckman et al., 1989]. Deze schaal bestaat uit de afzonderlijke classificatie van ernst voor motorische (totaal motorische, 0 tot 25) en vocale (totale vocale, 0 tot 25) tics. Er worden beoordelingen gemaakt op basis van 5 discriminerende dimensies, op een schaal van 0 tot 5 voor elk, inclusief aantal, frequentie, intensiteit, complexiteit en interferentie. Optelling van deze scores (d.w.z. 0 tot 50) geeft een Total Tic Score (TTS) die de primaire uitkomstmaat zal zijn. De YGTSS bevat ook een aparte ranglijst van stoornissen (Tic Impairment Score of TIS), met een maximum van 50 punten, gebaseerd op de impact van de ticstoornis op gebieden als eigenwaarde, gezinsleven, sociale acceptatie en schoolscores. Omdat de focus van deze studie ligt op het evalueren van de impact van levetiracetam en clonidine op tics en omdat de TIS andere componenten van TS kan bevatten, is de Total Tic Score (TTS) geselecteerd als de primaire uitkomstmaat.

ii) Clinical Global Impression-Improvement (CGI-I): De CGI-I wordt gebruikt om de huidige ernst te vergelijken met de basislijn. Een score van 1 komt overeen met "zeer veel verbeterd; @ 2 is gelijk aan "veel verbeterd;" 3 staat voor minimale verandering; en 4 staat voor "geen verandering". Scores boven de 4 worden gebruikt om verslechtering aan te geven, d.w.z. 5 is gelijk aan "minimaal slechter"; 6 is "veel erger"; en 7 is "heel veel erger".

iii) Child Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale: De ernst van OCS zal worden geëvalueerd met behulp van de Child Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale (CY-BOCS) [Scahill et al, 1997]. Obsessies en compulsies worden beoordeeld op 5 afzonderlijke schalen die drie samenvattende scores opleveren: Obsessies (0-20), Compulsies (0-20) en een totaalscore (0-40). De CY-BOCS is het meest gebruikte instrument om de ernst van obsessief-compulsieve symptomen te beoordelen in onderzoeken met kinderen. Het bevat een checklist van specifieke obsessies en compulsies, gevolgd door onafhankelijk beoordeelde beoordelingen van de examinator voor tijdsbesteding, interferentie, angst, weerstand en controle over de obsessies en compulsies. De CY-BOCS heeft goed ingeburgerde psychometrische eigenschappen.

iv) DuPaul ADHD-beoordelingsschaal: De aanwezigheid van ADHD-symptomen zal worden beoordeeld met behulp van de DSM-IV-versie van de ADHD-beoordelingsschaal ontwikkeld door DuPaul. Deze schaal bevat de symptoomitems voor ADHD uit de DSM in een beoordelingsschaalformaat dat de ernst van de symptomen kwantificeert. Elk item wordt beoordeeld als helemaal niet, een beetje, redelijk veel en heel veel (0, 1, 2 en 3). Deze schaal is genormeerd in grote klinische en gemeenschapssteekproeven en heeft uitstekende psychometrische eigenschappen, waaronder een test-hertestbetrouwbaarheid over een periode van 2 weken van 0,93 en significante correlaties met directe observaties van gedrag in de klas.

v) Child Depression Inventory-Short Version (CDI-S): De ernst van de depressie wordt beoordeeld aan de hand van de Child Depression Inventory-Short Version (CDI-S). Deze schaal met 10 items duurt ongeveer 5 minuten. Het heeft uitstekende psychometrische eigenschappen en is ontworpen voor herhaalde toedieningen in de loop van de tijd.

vi) Multidimensionale angstschaal voor kinderen (MASC): De angst van het kind wordt gevolgd met behulp van de multidimensionale angstschaal voor kinderen (MASC) en wordt nu beschouwd als het voorkeursinstrument voor het beoordelen van angst bij kinderen.

vii) Bijwerkingen: Bijwerkingen zullen worden beoordeeld door een uitgebreide Pittsburgh-bijwerkingsschaal die is aangepast om de bijwerkingen van levetiracetam en clonidine op te nemen. Significante bijwerkingen worden binnen 24 uur gemeld aan de UCB, JCCI en FDA.

D. Open label vervolg:

Aan het einde van het onderzoek krijgt de proefpersoon de mogelijkheid om ofwel levetiracetam ofwel clonidine op een open-gelabelde manier voort te zetten. Dit wordt mogelijk gemaakt door de proefpersoon te laten zien door een andere arts die toegang heeft tot de studiecodes. Deze arts zal de proefpersoon blijven volgen totdat het gehele onderzoek is afgerond. Voor leden van het onderzoeksteam geldt dat de behandelcode pas wordt verbroken als alle proefpersonen het protocol hebben doorlopen.

IV. Analytische strategieën A. Opname van een inloopfase: de inloopfase is toegevoegd om proefpersonen te elimineren bij wie het behandelresultaat zou kunnen worden beïnvloed door een voorbijgaande exacerbatie van tics of door blootstelling aan niet-medicamenteuze behandeling.

B. Vermogensberekeningen: Zoals beschreven is dit een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd, cross-over pilotproject waarbij de onderzoekers van plan zijn twintig patiënten in de leeftijd van 7-19 jaar met het Tourette-syndroom in te schrijven. Proefpersonen met matige tot ernstige TS zullen worden opgenomen in dit behandelprotocol. Gegevens van gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde onderzoeken naar tics suggereren dat 6,0 punten in de YGTSS totale tic-score een redelijke schatting is van de standaarddeviatie van deze uitkomstvariabele in de betreffende populatie. De onderzoekers schatten dat ongeveer 19 proefpersonen een gewenst vermogen van 0,9 zullen leveren om een ​​verschil van 4,2 punten te detecteren in de gemiddelde verandering van 6 weken in de totale tic-score van YGTSS tussen de twee behandelingsarmen, gebruikmakend van een tweezijdige t-test en een 5 % mate van belang.

C. Statistische evaluaties: De primaire uitkomstmaat is effectieve tic-onderdrukking zoals bepaald door het verschil in Total Tic-scores tussen behandelingsarmen voor levetiracetam en clonidine. Secundaire uitkomstmaten zijn de Tic Impairment Score, de Total YGTSS-score en de CGI-I. De gegevens worden vergeleken als een verandering in de absolute testscore en als een percentage ten opzichte van de basislijn. Ongepaarde Student's t-tests zullen worden gebruikt om behandelings- en placebogroepen te vergelijken voor alle klinische variabelen bij baseline. Er zal een gepaarde t-test met een betrouwbaarheidsinterval van 95% worden gebruikt om veranderingen in uitkomstmaten van baseline tot eindpunt tussen de twee behandelingsgroepen (levetiracetam en clonidine) te vergelijken, ongeacht de behandelingsvolgorde. Met behulp van een secundaire beoordeling (Analysis of Variance (ANOVA) met niveaus binnen respectievelijke klassen met proefpersonen die de studie, 2 behandelingen en 2 perioden hebben voltooid), analyseren de onderzoekers elke uitkomstmaat als een twee-periode (dag 8 tot 49 of 63 tot 105 ), ontwerp met twee behandelingen, twee reeksen met een test voor de effecten van behandeling, eerste of tweede periode, en behandeling per periode-interactie. Om het effect van levetiracetam en clonidine op bloeddruk, hartslag, gewicht, DuPaul ADHD-schaal, CYBOCS, CDI-S en MASC te evalueren, zullen de onderzoekers een reeks herhaalde ANOVA-metingen uitvoeren om de verschillen in elke groep in de loop van de tijd te onderzoeken. De statistische significantie voor alle analyses wordt gesteld op alfa=0,05 voor een tweezijdige toets. Dit protocolformaat is effectief gebruikt in een eerdere studie van baclofen en levetiracetam.