Jämförelse av Keppra och Clonidine vid behandling av Tics

Detta är en randomiserad, dubbelblind, 15 veckors (två behandlingsfas), 1 veckas inkörning, cross-over-studie, där samma patient får 6 veckors behandling med levetiracetam och en 6 veckors behandlingskur med klonidin, separerad genom två veckors medicinuttvättning. Utredarna planerar att registrera tjugo patienter i åldrarna 7 till 19 år med måttligt till måttligt svårt Tourettes syndrom eller kroniska motoriska/vokala tics. Rekryteringstiden beräknas vara cirka 12 månader (total studielängd cirka 18 månader). Studien kommer att inledas med en screeningutvärdering för att säkerställa att varje ämne uppfyller alla behörighetskriterier, för att tillåta försökspersoner att bli bekanta med våra bedömningsförfaranden och för att få informerat samtycke. Efter ett baslinjebesök kommer det att finnas en en veckas "inkörnings"-behandlingsperiod för att screena för patienter med hög placeborespons, där alla försökspersoner kommer att få placebo. Om patientens tic-allvarlighetspoäng inte förbättras kommer han/hon att påbörja den dubbelblinda behandlingsperioden (levetiracetam/klonidin), som kommer att pågå i sex veckor följt av en två veckors tvättperiod och sedan av en andra dubbelblind behandlingsperiod ( klonidin/levetiracetam) i ytterligare sex veckor. En statistiker som inte är involverad i vården av försökspersonerna kommer att ansvara för randomiseringen. En sex veckors försöksbehandling valdes för att möjliggöra en adekvat läkemedelssvarsperiod. Patienterna kommer att följas per telefon med veckovisa intervall under hela studien och kommer att utvärderas formellt i början och slutet av varje behandlingsfas. Efter avslutad studie kommer patienter/föräldrar att ges möjlighet att fortsätta en framgångsrik behandling.

Det primära utfallsmåttet är Yale Global Tic Severity Scale (YGTSS): En semistrukturerad klinisk intervju utformad för att mäta den aktuella tic-allvarligheten. Andra resultatmått kommer att inkludera Clinical Global Impression-Improvement Scale (CGI-I), Child Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale (CYBOCS), DuPaul Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD) Rating Scale, Child Depression Inventory (CDI), Multi-Dimensional Anxiety Scale for Children (MASC) och en utökad Pittsburgh Side-Effect Scale.

Försökspersoner kommer att rekryteras från Tourette Syndrome Clinic vid Johns Hopkins Hospital. Denna klinik, regisserad av Dr. Harvey Singer, följer för närvarande mer än 1000 patienter med kroniska tics och har i genomsnitt fyra nya remisser varje vecka. Klinikpersonalen har en lång och framgångsrik erfarenhet av att utforma och slutföra terapeutiska protokoll för behandling av tics.

Inklusionskriterier: se nedan

Uteslutningskriterier: se nedan

Tillvägagångssätt:

i) Screeningbesök: Fastställande av diagnostiska behörighetskriterier (anamnes och fullständig fysisk undersökning; utvärdering av tics svårighetsgrad, screening av kvinnor som har börjat menstruera med ett uringraviditetstest, bekantskap med bedömningsprocedurer och inhämtning av informerat samtycke. Uringraviditetstestet kommer att tas på kvinnor över 12 år. Föräldrar kommer att få veta resultatet av dessa tester. Om patienten känner sig obekväm med att vi berättar resultatet av graviditetstestet för sina föräldrar, kan de besluta sig för att inte delta i denna studie.

ii) Baslinjebesök (dag 0): Utvärdering före inkörningsfasen (placebo) kommer att inkludera vikt, hjärtfrekvens, blodtryck, andningsfrekvens, betygsskalor för: tics, Yale Global Tic Severity Scale (YGTSS) och Childhood Global Impression-TS (CGI-TS); negativa effekter, Pittsburgh Side-Effect Rating Scale; tvångsmässiga problem, Child Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale (CY-BOCS; Attention Deficit Hyperactivity Disorder, DuPaul ADHD Rating Scale, depression, Child Depression Inventory- Short Version (CDI-S); ångest, Multidimensional Anxiety Scale for Children ( MASC och episodiska utbrott, Rage Attack Rating Scale.

iii) Inkörningsplacebofas (dagarna 0-7): Omedelbart efter baslinjebesöket påbörjas patienten med placebobehandling under en veckas period. Alla försökspersoner kommer att få 1 kapsel två gånger om dagen; kapslar kommer att likna det som används i läkemedelsbehandlingsfasen. Inkörningsfasen har lagts till för att eliminera patienter vars behandlingsresultat endast kan påverkas av en övergående exacerbation av tics eller av exponering för icke-farmakologisk behandling.

a) Utvärdering efter inkörd period (dag 8): Försökspersoner kommer att återkomma för en omvärdering av symtom, tonvikt kommer att läggas på betygsskalor för: tics, Yale Global Tic Severity Scale (YGTSS) och Childhood Global Impression-TS (CGI-TS); och negativa effekter, Pittsburgh Side-Effect Rating Scale. Om det inte finns någon förbättring av tic efter mottagandet av placebo, kommer patienten att gå vidare till behandlingsfasen av studien. Om däremot symtom på tic minskas med mer än 15 % eller signifikanta biverkningar rapporteras, kommer all behandling att avbrytas och försökspersonen dras ur studien.

iv) Behandlingsfaser (dagar 8 50 och dag 65 107): Ett datorgenererat ojämlikt randomiserat schema kommer att användas för att tilldela patienter antingen levetiracetam eller klonidin i den initiala behandlingsfasen. Research Pharmacy vid Johns Hopkins kommer att ansvara för att förpacka levetiracetam (levererat av UCB) och klonidin (köpt), slumpmässigt fördela dess tilldelning och distribuera medicinen. Levetiracetam och klonidin kommer att packas om i kapslar som ser likadana ut med olika doseringsnivåer: levetiracetam, 250 milligram (mg) eller 500 mg och klonidin, 0,05 mg eller 0,1 mg. Patienterna kommer att få sex veckors leverans av medicin vid det första behandlingsfasbesöket (dag 8) och i början av den andra behandlingsfasen (dag 63). En studieläkare (Dr. Harvey Singer) kommer att ansvara för att ändra medicindosering och övervaka biverkningar. En säkerhetsövervakningsnämnd har inrättats för att övervaka läkemedelsanvändning och övervaka biverkningar.

1. Levetiracetam: Startdosen av levetiracetam kommer att vara 10 mg/kg/dag under en vecka; administreras som 5 mg/kg två gånger om dagen (B.I.D.) (avrundat till närmaste enhet på 250 mg). Om det behövs för tic-dämpning, kommer dosen att ökas varje vecka med 5-10 mg/kiligram(kg)/dag. Den maximala dosen kommer att vara 50 mg/kg/dag (administrerad som 25 mg/kg två gånger dagligen), med en maximal dos på 2 500 milligram per dag. Som referens, doser från 10 till 60 mg/kg/dag av levetiracetam används för närvarande i pediatriska studier för behandling av anfall och upp till 2000 mg hos TS-barn med en medelålder på 12 år. Hos vilken enskild individ som helst kan dosökningen fortskrida långsammare, eller dosen kan reduceras vid behov. Inga förändringar i dosering kommer att göras under den sista veckan av båda behandlingsfaserna.
2. Klonidin: Startdosen av klonidin kommer att vara 0,05 mg två gånger dagligen under en vecka. Om det behövs för tic-dämpning kommer dosen att ökas varje vecka med 0,05-0,1 mg. Den maximala dosen kommer att vara 0,4 mg (administrerat som 0,2 mg två gånger dagligen).

iv) Uttvättningsfas: Mellan de två behandlingsfaserna kommer medicineringen att avta under en tiodagarsperiod. Levetiracetam kommer att minskas i slutet av varje behandlingsfas med 5-10 mg/kg/dag var tredje dag. Halveringstiden för levetiracetam är cirka 7-8 timmar hos friska frivilliga, 5–8 timmar hos epilepsipatienter och cirka 10 timmar hos äldre. Klonidin kommer att minskas med 0,05 - 0,1 mg var tredje dag. Försökspersonerna kommer att vara utan medicinering i 5 dagar innan den andra fasen av korsningsstudien påbörjas.

v) Avtrappning av studieläkemedlet: Vid slutförandet av den andra behandlingsfasen kommer medicineringen att minskas under en tiodagarsperiod, vilket minskar medicineringen i lika stora proportioner var tredje dag.

vi) Regler för tidig stopp: Försökspersoner kan dras tillbaka från studien när som helst efter försökspersonens, behandlande läkares eller prövarens gottfinnande.

1. Utredaren beslutar att ämnet ska dras tillbaka. Detta beslut kan fattas på grund av en negativ effekt eller en underlåtenhet att följa studieprotokollet.
2. Försökspersonen eller hans/hennes personliga läkare begär att försökspersonen dras ur studien.
3. Patienten behöver av någon anledning behandling med ett annat terapeutiskt medel som kan komma i konflikt med användningen av levetiracetam eller klonidin.
4. En Drug Safety Monitoring Board kommer att övervaka biverkningar och hjälpa till att avgöra om en patient ska dras tillbaka från försöket. Medlemmar i denna styrelse är heltidsanställda Johns Hopkins Hospital-fakultetsmedlemmar och epilepsistipendiater med erfarenhet av användning av levetiracetam. Styrelsen kommer att ha tillgång till de randomiseringskoder som upprätthålls av statistikern. Ett kvartalsvis uppdateringsmöte kommer att planeras för övervakningsnämnden med ämnen som ska ses över, inklusive antalet försökspersoner, doseringsscheman, biverkningar och terapeutiska svar. Viktiga biverkningar kommer att rapporteras till sponsorn Union chimique belge, Inc (UCB, Inc), Johns Hopkins Joint Committee on Clinical Investigation (JCCI) och Food and Drug Administration (FDA) inom 24 timmar.

vii) Utvärderingar: Detta är en 15 veckor lång studie. Telefonutvärderingar kommer att utföras av den förblindade forskningsassistenten dag 14, 21, 28, 35, 42, 70, 77, 84, 91 och 98. Vid varje telefonsamtal kommer kliniskt svar, möjliga biverkningar, läkemedelsöverensstämmelse och medicinjustering att diskuteras. Försökspersonerna kommer att utvärderas formellt vid 4 separata tidpunkter inklusive baslinje (dag 0), i slutet av inkörningsfasen (dag 8), slutet av den första behandlingsfasen (dag 49), i slutet av läkemedlets uttvättningsperiod (dag). 63), och i slutet av studien (dag 105). Utvärderingar vid varje besök av forskningsassistenten kommer att inkludera vitala tecken, vikt och en bedömning av biverkningar med hjälp av Pittsburghs biverkningsskala. Den blindade resultatutvärderaren, Dr. Harvey Singer, kommer att administrera och betygsätta YGTSS, CGI I, DuPaul ADHD-skalan, CY BOCS, CDI S och MASC. Dessutom kommer en pillerräkning att göras vid varje besök för att säkerställa överensstämmelse.

C. Resultatmått:

i) Yale Global Tic Severity Scale (YGTSS): YGTSS är en semi-strukturerad klinisk intervju utformad för att mäta aktuell tics svårighetsgrad [Leckman et al., 1989]. Denna skala består av den separata klassificeringen av svårighetsgrad för motoriska (total motoriska, 0 till 25) och sång (total sång, 0 till 25) tics. Betygen görs längs 5 ​​diskriminerande dimensioner, på en skala från 0 till 5 för var och en inklusive antal, frekvens, intensitet, komplexitet och interferens. Summering av dessa poäng (dvs. 0 till 50) ger en total Tic Score (TTS) som kommer att vara det primära resultatmåttet. YGTSS innehåller också en separat rankning av funktionshinder (Tic Impairment Score eller TIS), med maximalt 50 poäng, baserat på effekten av tic-störningen på områden som självkänsla, familjeliv, social acceptans och skolresultat. Eftersom fokus för denna studie är att utvärdera effekten av levetiracetam och klonidin på tics och eftersom TIS kan innehålla andra komponenter av TS, har Total Tic Score (TTS) valts ut som det primära utfallsmåttet.

ii) Clinical Global Impression-Improvement (CGI-I): CGI-I används för att jämföra aktuell svårighetsgrad med baslinjen. En poäng på 1 motsvarar "mycket förbättrad; @ 2 är lika med "mycket förbättrad", 3 betecknar minimal förändring, och 4 representerar "ingen förändring." Poäng över 4 används för att indikera försämring, d.v.s. 5 är lika med "minimalt sämre." 6 är "mycket värre;" och 7 är "mycket mycket sämre".

iii) Child Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale: Svårighetsgraden av OCD kommer att utvärderas med hjälp av Child Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale (CY-BOCS) [Scahill et al, 1997]. Tvångstankar och tvångstankar bedöms på 5 separata skalor som ger tre sammanfattande poäng: Tvångstankar (0-20), tvångstankar (0-20) och en totalpoäng (0-40). CY-BOCS är det mest använda instrumentet för att bedöma svårighetsgraden av tvångssyndrom i forskningsstudier som involverar barn. Den innehåller en checklista över specifika tvångstankar och tvångshandlingar följt av examinatorernas bedömningar av tid, störningar, nöd, motstånd och kontroll över tvångstanken och tvångstanken som bedöms oberoende av varandra. CY-BOCS har väl etablerade psykometriska egenskaper.

iv) DuPaul ADHD Rating Scale: Förekomsten av ADHD-symtom kommer att bedömas med hjälp av DSM-IV-versionen av ADHD-klassificeringsskalan utvecklad av DuPaul. Den här skalan inkluderar symtomposterna för ADHD från DSM i ett klassificeringsskalaformat som kvantifierar symptomens svårighetsgrad. Varje objekt klassificeras som inte alls, bara lite, ganska mycket och väldigt mycket (0, 1, 2 och 3). Denna skala har normerats i stora kliniska prover och samhällsprover och har utmärkta psykometriska egenskaper inklusive en test-omtest-tillförlitlighet över en 2-veckorsperiod på 0,93 och signifikanta korrelationer med direkta observationer av klassrumsbeteende.

v) Child Depression Inventory-Short Version (CDI-S): Depressionens svårighetsgrad kommer att bedömas genom att använda Child Depression Inventory-Short Version (CDI-S). Denna skala med 10 objekt tar cirka 5 minuter att slutföra. Den har utmärkta psykometriska egenskaper och är designad för upprepade administreringar över tid.

vi) Multidimensional Anxiety Scale for Children (MASC): Barnets ångest kommer att följas med hjälp av den multidimensionella ångestskalan för barn (MASC) och anses nu vara det föredragna instrumentet för att bedöma barndomsångest.

vii) Biverkningar: Biverkningar kommer att bedömas med en utökad Pittsburgh biverkningsskala modifierad för att inkludera biverkningar av levetiracetam och klonidin. Signifikanta biverkningar kommer att rapporteras till UCB, JCCI och FDA inom 24 timmar.

D. Open Label Continuation:

Vid slutförandet av studien kommer försökspersonen att ges möjlighet att fortsätta antingen med levetiracetam eller klonidin på ett öppet sätt. Detta kommer att möjliggöras genom att försökspersonen träffas av en annan läkare som kommer att ha tillgång till studiekoderna. Denna läkare kommer att fortsätta att följa ämnet tills hela studien är klar. För medlemmar i forskargruppen kommer behandlingskoden inte att brytas förrän alla försökspersoner har slutfört protokollet.

IV. Analytiska strategier A. Införande av en inkörningsfas: Inkörningsfasen har lagts till för att eliminera patienter vars behandlingsresultat kan påverkas av en övergående exacerbation av tics eller av exponering för icke-farmakologisk behandling.

B. Effektberäkningar: Som beskrivits är detta ett pilotprojekt med randomiserat, dubbelblindt, placebokontrollerat, cross-over-projekt där utredarna planerar att registrera tjugo patienter i åldrarna 7-19 år med Tourettes syndrom. Patienter med måttlig till svår TS kommer att registreras i detta behandlingsprotokoll. Data från randomiserade, dubbelblinda placebokontroller av tics tyder på att 6,0 poäng i YGTSS totala tic-poäng är en rimlig uppskattning av standardavvikelsen för denna utfallsvariabel i populationen av intresse. Utredarna uppskattar att cirka 19 försökspersoner kommer att ge en önskad kraft på 0,9 för att upptäcka en skillnad på 4,2 poäng i den genomsnittliga 6-veckors förändringen i YGTSS totala tic-poäng mellan de två behandlingsarmarna, med hjälp av ett tvåsidigt t-test och ett 5 % signifikansnivå.

C. Statistiska utvärderingar: Det primära utfallsmåttet är effektiv tic-suppression som bestäms av skillnaden i Total Tic-poäng mellan behandlingsarmarna för levetiracetam och klonidin. Sekundära utfallsmått inkluderar Tic Impairment Score, Total YGTSS-poäng och CGI-I. Data kommer att jämföras både som en förändring av det absoluta testresultatet och som en procentandel från baslinjen. Oparade Students t-test kommer att användas för att jämföra behandlings- och placebogrupper över alla kliniska variabler vid baslinjen. Ett parat t-test med ett 95 % konfidensintervall kommer att användas för att jämföra förändringar i resultatmått från baslinje till effektmått mellan de två behandlingsgrupperna (levetiracetam och klonidin) oavsett behandlingsordning. Med hjälp av en sekundär bedömning (Analysis of Variance (ANOVA) med nivåer inom respektive klass som innehåller försökspersoner som slutför studien, 2 behandlingar och 2 perioder), kommer utredarna att analysera varje resultatmått som en två-period (dagarna 8 till 49 eller 63 till 105) ), tvåbehandlings-, tvåsekvensdesign med ett test för effekter av behandling, första eller andra period, och behandling för periodinteraktion. För att utvärdera effekten av levetiracetam och klonidin på blodtryck, puls, vikt, DuPaul ADHD-skala, CYBOCS, CDI-S och MASC, kommer utredarna att genomföra en serie upprepade åtgärder ANOVA för att undersöka skillnader i varje grupp över tid. Statistisk signifikans för alla analyser sätts till alfa=0,05 för ett tvåsidigt test. Detta protokollformat har använts effektivt i en tidigare studie av baklofen och levetiracetam.