Comparación de Keppra y Clonidina en el Tratamiento de Tics

Este es un estudio aleatorizado, doble ciego, de 15 semanas (dos fases de tratamiento), 1 semana de preinclusión, cruzado, en el que el mismo paciente recibe 6 semanas de tratamiento con levetiracetam y un ciclo de tratamiento de 6 semanas con clonidina, separados por un lavado de medicación de dos semanas. Los investigadores planean inscribir a veinte pacientes entre las edades de 7 a 19 años con síndrome de Tourette de moderado a moderadamente grave o tics motores/vocales crónicos. Se espera que el período de reclutamiento sea de aproximadamente 12 meses (duración total del estudio de aproximadamente 18 meses). El estudio comenzará con una evaluación de detección para garantizar que cada sujeto cumpla con todos los criterios de elegibilidad, para permitir que los sujetos se familiaricen con nuestros procedimientos de evaluación y para obtener el consentimiento informado. Después de una visita de referencia, habrá un período de tratamiento de "inicio" de una semana para detectar respondedores altos al placebo, en el que todos los sujetos recibirán placebo. Si la puntuación de la gravedad de los tics del paciente no mejora, comenzará el período de tratamiento doble ciego (levetiracetam/clonidina), que tendrá una duración de seis semanas, seguido de un período de lavado de dos semanas y luego de un segundo período de tratamiento doble ciego ( clonidina/levetiracetam) durante seis semanas más. Un estadístico que no participe en el cuidado de los sujetos será responsable de la aleatorización. Se eligió un tratamiento de prueba de seis semanas para permitir un período adecuado de respuesta al fármaco. Los pacientes serán seguidos por teléfono a intervalos semanales durante todo el estudio y serán evaluados formalmente al principio y al final de cada fase de tratamiento. Al finalizar el estudio, los pacientes/padres tendrán la oportunidad de continuar con un tratamiento exitoso.

La medida de resultado primaria es la Escala global de gravedad de los tics de Yale (YGTSS): una entrevista clínica semiestructurada diseñada para medir la gravedad actual de los tics. Otras medidas de resultado incluirán la Escala de mejora de la impresión clínica global (CGI-I), la Escala obsesivo-compulsiva de Child Yale-Brown (CYBOCS), la Escala de calificación del trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) de DuPaul, el Inventario de depresión infantil (CDI), Escala de Ansiedad Multidimensional para Niños (MASC), y una Escala de Efectos Secundarios de Pittsburgh ampliada.

Los sujetos serán reclutados de la Clínica del Síndrome de Tourette en el Hospital Johns Hopkins. Esta clínica, dirigida por el Dr. Harvey Singer, actualmente sigue a más de 1000 pacientes con tics crónicos y tiene un promedio de 4 referencias nuevas cada semana. El personal de la clínica tiene un historial exitoso de diseño y finalización de protocolos terapéuticos para el tratamiento de tics.

Criterios de inclusión: ver más abajo

Criterios de exclusión: ver más abajo

Procedimientos:

i) Visita de detección: Determinación de los criterios de elegibilidad de diagnóstico (historia clínica y examen físico completo; evaluación de la gravedad de los tics, detección de mujeres que han comenzado a menstruar con una prueba de embarazo en orina, familiarización con los procedimientos de evaluación y obtención del consentimiento informado. La prueba de embarazo en orina se obtendrá en mujeres mayores de 12 años. Los padres serán informados de los resultados de estas pruebas. Si la paciente se siente incómoda con que le digamos los resultados de la prueba de embarazo a sus padres, ellos pueden decidir no participar en este estudio.

ii) Visita de referencia (Día 0): la evaluación antes de la fase inicial (placebo) incluirá el peso, la frecuencia cardíaca, la presión arterial, la frecuencia respiratoria, las escalas de calificación para: tics, la Escala global de gravedad de tics de Yale (YGTSS) y la Infancia. Impresión Global-TS (CGI-TS); efectos adversos, la Escala de Calificación de Efectos Secundarios de Pittsburgh; problemas obsesivo-compulsivos, Child Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale (CY-BOCS; trastorno por déficit de atención con hiperactividad, DuPaul ADHD Rating Scale, depresión, Child Depression Inventory- Short Version (CDI-S); ansiedad, the Multidimensional Anxiety Scale for Children ( MASC y arrebatos episódicos, Rage Attack Rating Scale.

iii) Fase inicial de placebo (días 0-7): Inmediatamente después de la visita inicial, el sujeto comienza con el tratamiento con placebo durante un período de una semana. Todos los sujetos recibirán 1 cápsula dos veces al día; Las cápsulas tendrán un aspecto similar al utilizado en la fase de tratamiento farmacológico. Se ha añadido la fase de preinclusión para eliminar a los sujetos cuyo resultado del tratamiento podría verse influido solo por una exacerbación transitoria de los tics o por la exposición a un tratamiento no farmacológico.

a) Evaluación posterior al período de ejecución (día 8): los sujetos regresarán para una reevaluación de los síntomas, se hará hincapié en las escalas de calificación para: tics, la Escala global de gravedad de tics de Yale (YGTSS) y la Impresión global infantil-TS (CGI-TS); y efectos adversos, la Escala de Calificación de Efectos Secundarios de Pittsburgh. Si no mejora el tic después de recibir el placebo, el paciente pasará a la fase de tratamiento del estudio. Por el contrario, si los síntomas de tics se reducen en más del 15% o se informan efectos secundarios significativos, se suspenderá todo el tratamiento y se retirará al sujeto del estudio.

iv) Fases de tratamiento (días 8 50 y días 65 107): Se utilizará un esquema aleatorio desigual generado por computadora para asignar a los pacientes a levetiracetam o clonidina en la fase de tratamiento inicial. Research Pharmacy en Johns Hopkins será responsable de envasar levetiracetam (suministrado por UCB) y clonidina (comprada), aleatorizar su asignación y distribuir el medicamento. El levetiracetam y la clonidina se reenvasarán en cápsulas similares con diferentes niveles de dosificación: levetiracetam, 250 miligramos (mg) o 500 mg y clonidina, 0,05 mg o 0,1 mg. Los pacientes recibirán un suministro de medicamentos para seis semanas en la visita de la primera fase de tratamiento (día 8) y al comienzo de la segunda fase de tratamiento (día 63). Un médico del estudio (Dr. Harvey Singer) será responsable de cambiar la dosis de medicamentos y controlar los efectos secundarios. Se ha establecido una Junta de Monitoreo de Seguridad para supervisar el uso de medicamentos y controlar los efectos secundarios.

1. Levetiracetam: La dosis inicial de levetiracetam será de 10 mg/kg/día durante una semana; administrado como 5 mg/kg dos veces al día (B.I.D.) (redondeado a la unidad más cercana de 250 mg). Si es necesario para la supresión de tics, la dosis se incrementará semanalmente en 5-10 mg/kiligramos (kg)/día. La dosis máxima será de 50 mg/kg/día (administrados como 25 mg/kg BID), con una dosis máxima de 2.500 miligramos por día. Como referencia, actualmente se están utilizando dosis de 10 a 60 mg/kg/día de levetiracetam en estudios pediátricos para el tratamiento de convulsiones y hasta 2000 mg en niños con ST con una edad media de 12 años. En cualquier sujeto individual, el aumento de la dosis puede ser más lento o la dosis puede reducirse si es necesario. No se realizarán cambios en la dosis durante la semana final de ambas fases de tratamiento.
2. Clonidina: La dosis inicial de clonidina será de 0,05 mg dos veces al día durante una semana. Si es necesario para la supresión de tics, la dosis se incrementará semanalmente en 0,05-0,1 mg. La dosis máxima será de 0,4 mg (administrada como 0,2 mg dos veces al día).

iv) Fase de lavado: entre las dos fases de tratamiento, la medicación se reducirá gradualmente durante un período de diez días. El levetiracetam se reducirá gradualmente al final de cada fase de tratamiento en 5-10 mg/kg/día cada tres días. La vida media de levetiracetam es de aproximadamente 7 a 8 horas en voluntarios sanos, de 5 a 8 horas en pacientes epilépticos y de unas 10 horas en ancianos. La clonidina se reducirá de 0,05 a 0,1 mg cada tercer día. Los sujetos estarán sin medicación durante 5 días antes de comenzar la segunda fase del estudio cruzado.

v) Reducción gradual del fármaco al final del estudio: al finalizar la segunda fase de tratamiento, el medicamento se reducirá gradualmente durante un período de diez días, reduciéndose los medicamentos en proporciones iguales cada tercer día.

vi) Reglas de interrupción anticipada: los sujetos pueden retirarse del estudio en cualquier momento a discreción del sujeto, el médico tratante o el investigador.

1. El investigador decide que el sujeto debe ser retirado. Esta decisión podría tomarse debido a un efecto adverso o al incumplimiento del protocolo del estudio.
2. El sujeto o su médico personal solicita que el sujeto sea retirado del estudio.
3. El sujeto, por cualquier motivo, requiere tratamiento con otro agente terapéutico que podría entrar en conflicto con el uso de levetiracetam o clonidina.
4. Una Junta de Monitoreo de Seguridad de Medicamentos monitoreará los efectos secundarios y ayudará a determinar si un sujeto debe ser retirado del ensayo. Los miembros de esta junta son profesores de tiempo completo del Johns Hopkins Hospital y becarios de epilepsia con experiencia en el uso de levetiracetam. La Junta tendrá acceso a los códigos de aleatorización mantenidos por el estadístico. Se programará una reunión de actualización trimestral para la Junta de Supervisión con temas que se revisarán, incluido el número de sujetos, los programas de dosificación, los efectos secundarios y las respuestas terapéuticas. Los eventos adversos significativos se informarán al patrocinador Union chimique belge, Inc (UCB, Inc), el Comité Conjunto de Investigación Clínica de Johns Hopkins (JCCI) y la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) dentro de las 24 horas.

vii) Evaluaciones: Este es un estudio de 15 semanas. Las evaluaciones telefónicas serán realizadas por el asistente de investigación ciego los días 14, 21, 28, 35, 42, 70, 77, 84, 91 y 98. En cada sesión telefónica se discutirá la respuesta clínica, los posibles efectos secundarios, el cumplimiento del fármaco y el ajuste de la medicación. Los sujetos serán evaluados formalmente en 4 momentos separados, incluido el inicio (día 0), al final de la fase inicial (día 8), al final de la primera fase de tratamiento (día 49), al final del período de lavado del fármaco (día 63), y al final del estudio (día 105). Las evaluaciones en cada visita por parte del asistente de investigación incluirán signos vitales, peso y una evaluación de los efectos secundarios utilizando la escala de efectos secundarios de Pittsburgh. El evaluador de resultados cegado, el Dr. Harvey Singer, administrará y calificará la escala YGTSS, CGI I, DuPaul ADHD, CY BOCS, CDI S y MASC. Además, en cada visita se hará un conteo de pastillas para asegurar el cumplimiento.

C. Medidas de resultados:

i) Escala global de gravedad de tics de Yale (YGTSS): La YGTSS es una entrevista clínica semiestructurada diseñada para medir la gravedad actual de los tics [Leckman et al., 1989]. Esta escala consiste en la clasificación separada de la gravedad de los tics motores (total motor, 0 a 25) y vocales (total vocal, 0 a 25). Las clasificaciones se realizan a lo largo de 5 dimensiones discriminantes, en una escala de 0 a 5 para cada uno, incluido el número, la frecuencia, la intensidad, la complejidad y la interferencia. La suma de estas puntuaciones (es decir, de 0 a 50) proporciona una puntuación total de Tic (TTS), que será la medida de resultado principal. El YGTSS también contiene una clasificación separada de deterioro (Tic Impairment Score o TIS), con un máximo de 50 puntos, basada en el impacto del trastorno de tic en áreas como la autoestima, la vida familiar, la aceptación social y los puntajes escolares. Debido a que el enfoque de este estudio es evaluar el impacto del levetiracetam y la clonidina en los tics y debido a que el TIS puede incorporar otros componentes del TS, se seleccionó el Total Tic Score (TTS) como la medida de resultado primaria.

ii) Mejora de la impresión clínica global (CGI-I): El CGI-I se utiliza para comparar la gravedad actual con la línea de base. Una puntuación de 1 corresponde a "muy mejorado; @ 2 es igual a "mucho mejorado", 3 denota un cambio mínimo y 4 representa "ningún cambio". Las puntuaciones superiores a 4 se utilizan para indicar deterioro, es decir, 5 es igual a "mínimamente peor"; 6 es "mucho peor"; y 7 es "mucho peor".

iii) Escala obsesivo-compulsivo de Yale-Brown para niños: La gravedad del TOC se evaluará utilizando la Escala obsesivo-compulsivo de Yale-Brown para niños (CY-BOCS) [Scahill et al, 1997]. Las obsesiones y las compulsiones se califican en 5 escalas separadas que arrojan tres puntajes resumidos: obsesiones (0-20), compulsiones (0-20) y puntaje total (0-40). El CY-BOCS es el instrumento más utilizado para evaluar la gravedad de los síntomas obsesivo-compulsivos en estudios de investigación con niños. Incluye una lista de verificación de obsesiones y compulsiones específicas seguida de calificaciones del examinador sobre el tiempo empleado, la interferencia, la angustia, la resistencia y el control sobre las obsesiones y compulsiones evaluadas de forma independiente. El CY-BOCS tiene propiedades psicométricas bien establecidas.

iv) Escala de calificación de TDAH de DuPaul: la presencia de síntomas de TDAH se evaluará utilizando la versión DSM-IV de la escala de calificación de TDAH desarrollada por DuPaul. Esta escala incorpora los elementos de síntomas del TDAH del DSM en un formato de escala de calificación que cuantifica la gravedad de los síntomas. Cada elemento se califica como nada, solo un poco, bastante y mucho (0, 1, 2 y 3). Esta escala se ha normalizado en grandes muestras clínicas y comunitarias y tiene excelentes propiedades psicométricas, incluida una fiabilidad test-retest durante un período de 2 semanas de 0,93 y correlaciones significativas con observaciones directas del comportamiento en el aula.

v) Inventario de Depresión Infantil-Versión Corta (CDI-S): La gravedad de la depresión se clasificará utilizando el Inventario de Depresión Infantil-Versión Corta (CDI-S. Completar esta escala de 10 ítems toma alrededor de 5 minutos. Tiene excelentes propiedades psicométricas y está diseñado para administraciones repetidas en el tiempo.

vi) Escala de Ansiedad Multidimensional para Niños (MASC): La ansiedad del niño será seguida usando la Escala de Ansiedad Multidimensional para Niños (MASC) y ahora se considera el instrumento preferido para calificar la ansiedad infantil.

vii) Efectos adversos: los efectos secundarios se evaluarán mediante una escala ampliada de efectos secundarios de Pittsburgh modificada para incluir los efectos secundarios de levetiracetam y clonidina. Los eventos adversos significativos se informarán a UCB, JCCI y FDA dentro de las 24 horas.

D. Continuación de Etiqueta Abierta:

Al finalizar el estudio, se le dará al sujeto la opción de continuar con levetiracetam o clonidina de forma abierta. Esto se habilitará haciendo que el sujeto sea visto por otro médico que tendrá acceso a los códigos del estudio. Este médico continuará dando seguimiento al sujeto hasta que se complete todo el estudio. Para los miembros del equipo de investigación, el código de tratamiento no se descifrará hasta que todos los sujetos hayan completado el protocolo.

IV. Estrategias analíticas A. Inclusión de una fase de preinclusión: se ha agregado la fase de preinclusión para eliminar sujetos cuyo resultado del tratamiento podría estar influenciado por una exacerbación transitoria de tics o por la exposición a un tratamiento no farmacológico.

B. Cálculos de potencia: como se describe, este es un proyecto piloto cruzado, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en el que los investigadores planean inscribir a veinte pacientes entre las edades de 7 a 19 años con síndrome de Tourette. Los sujetos con ST de moderado a grave se inscribirán en este protocolo de tratamiento. Los datos de ensayos aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo de tics sugieren que 6,0 puntos en la puntuación total de tics de YGTSS es una estimación razonable de la desviación estándar de esta variable de resultado en la población de interés. Los investigadores estiman que aproximadamente 19 sujetos proporcionarán un poder deseado de 0,9 para detectar una diferencia de 4,2 puntos en el cambio medio de 6 semanas en la puntuación de tic total de YGTSS entre los dos brazos de tratamiento, usando una prueba t de dos colas y una prueba de 5 % nivel de significancia.

C. Evaluaciones estadísticas: la medida de resultado principal es la supresión eficaz de tics determinada por la diferencia en las puntuaciones totales de tics entre los brazos de tratamiento para levetiracetam y clonidina. Las medidas de resultado secundarias incluyen el Tic Impairment Score, el Total YGTSS score y el CGI-I. Los datos se compararán como un cambio en la puntuación absoluta de la prueba y como un porcentaje desde la línea de base. Se utilizarán pruebas t de Student no pareadas para comparar los grupos de tratamiento y placebo en todas las variables clínicas al inicio del estudio. Se utilizará una prueba t pareada con un intervalo de confianza del 95 % para comparar los cambios en las medidas de resultado desde el inicio hasta el final entre los dos grupos de tratamiento (levetiracetam y clonidina), independientemente del orden del tratamiento. Usando una evaluación secundaria (Análisis de varianza (ANOVA) con niveles dentro de las clases respectivas que contienen sujetos que completaron el estudio, 2 tratamientos y 2 períodos), los investigadores analizarán cada medida de resultado como dos períodos (días 8 a 49 o 63 a 105). ), diseño de dos tratamientos, dos secuencias con una prueba para los efectos del tratamiento, primer o segundo período, e interacción tratamiento por período. Para evaluar el efecto del levetiracetam y la clonidina sobre la presión arterial, el pulso, el peso, la escala DuPaul ADHD, CYBOCS, CDI-S y MASC, los investigadores realizarán una serie de ANOVA de medidas repetidas para examinar las diferencias en cada grupo a lo largo del tiempo. La significación estadística para todos los análisis se establecerá en alfa=0,05 para una prueba de dos colas. Este formato de protocolo se ha utilizado con eficacia en un estudio anterior de baclofeno y levetiracetam.