Sammenligning af Keppra og Clonidin i behandlingen af ​​tics

Dette er et randomiseret, dobbeltblindt, 15 ugers (to behandlingsfaser), 1 uges indkørings-, cross-over-studie, hvor samme patient modtager 6 ugers behandling med levetiracetam og et 6 ugers behandlingsforløb med clonidin, adskilt. ved en to ugers udvaskning af medicin. Efterforskerne planlægger at indskrive tyve patienter i alderen 7 til 19 år med moderat til moderat svær Tourette syndrom eller kroniske motoriske/vokale tics. Rekrutteringsperioden forventes at være cirka 12 måneder (samlet studielængde på cirka 18 måneder). Undersøgelsen vil begynde med en screeningsevaluering for at sikre, at hvert emne opfylder alle berettigelseskriterier, for at give forsøgspersoner mulighed for at blive fortrolige med vores vurderingsprocedurer og for at opnå informeret samtykke. Efter et baselinebesøg vil der være en "indkøringsperiode" på en uges behandlingsperiode for at screene for patienter med høj placebo-respons, hvor alle forsøgspersoner vil modtage placebo. Hvis patientens tic-sværhedsgrad ikke forbedres, vil han/hun begynde den dobbeltblindede behandlingsperiode (levetiracetam/clonidin), som vil vare i seks uger efterfulgt af en to ugers udvaskningsperiode og derefter af en anden dobbeltblind behandlingsperiode ( clonidin/levetiracetam) i yderligere seks uger. En statistiker, der ikke er involveret i plejen af ​​forsøgspersonerne, vil være ansvarlig for randomisering. En seks ugers forsøgsbehandling blev valgt for at give mulighed for en passende lægemiddelresponsperiode. Patienterne vil blive fulgt telefonisk med ugentlige intervaller gennem hele undersøgelsen og vil blive formelt evalueret i begyndelsen og slutningen af ​​hver behandlingsfase. Ved afslutningen af ​​studiet vil patienter/forældre få mulighed for at fortsætte en vellykket behandling.

Det primære resultatmål er Yale Global Tic Severity Scale (YGTSS): Et semistruktureret klinisk interview designet til at måle den aktuelle tic-alvorlighed. Andre resultatmål vil omfatte Clinical Global Impression-Improvement Scale (CGI-I), Child Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale (CYBOCS), DuPaul Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD) Rating Scale, Child Depression Inventory (CDI), Multi-Dimensional Anxiety Scale for Children (MASC) og en udvidet Pittsburgh Side-Effect Scale.

Forsøgspersoner vil blive rekrutteret fra Tourette Syndrome Clinic på Johns Hopkins Hospital. Denne klinik, ledet af Dr. Harvey Singer, følger i øjeblikket mere end 1000 kroniske tic-patienter og i gennemsnit 4 nye henvisninger hver uge. Klinikkens personale har en langvarig succesfuld erfaring med at designe og færdiggøre terapeutiske protokoller til behandling af tics.

Inklusionskriterier: se nedenfor

Eksklusionskriterier: se nedenfor

Procedurer:

i) Screeningbesøg: Bestemmelse af diagnostiske kriterier (sygehistorie og fuldstændig fysisk undersøgelse; evaluering af tic-sværhedsgrad, screening af kvinder, der er begyndt at menstruere med en uringraviditetstest, fortrolighed med vurderingsprocedurer og indhentning af informeret samtykke. Uringraviditetstesten vil blive taget hos kvinder over 12 år. Forældre vil få at vide resultaterne af disse tests. Hvis patienten er utilpas ved, at vi fortæller resultaterne af graviditetstesten til sine forældre, kan de beslutte ikke at deltage i denne undersøgelse.

ii) Baselinebesøg (dag 0): Evaluering forud for indkøringsfasen (placebo) vil omfatte vægt, hjertefrekvens, blodtryk, respirationsfrekvens, vurderingsskalaer for: tics, Yale Global Tic Severity Scale (YGTSS) og Childhood Global Impression-TS (CGI-TS); negative virkninger, Pittsburgh Side-Effect Rating Scale; obsessiv-kompulsive problemer, Child Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale (CY-BOCS; Attention Deficit Hyperactivity Disorder, DuPaul ADHD Rating Scale, depression, Child Depression Inventory- Short Version (CDI-S); angst, Multidimensional Anxiety Scale for Children ( MASC; og episodiske udbrud, Rage Attack Rating Scale.

iii) Indkøringsplacebofase (dage 0-7): Umiddelbart efter baselinebesøget påbegyndes patienten med placebobehandling i en periode på en uge. Alle forsøgspersoner vil modtage 1 kapsel to gange om dagen; kapsler vil i udseende ligne det, der anvendes i lægemiddelbehandlingsfasen. Indkøringsfasen er blevet tilføjet for at eliminere forsøgspersoner, hvis behandlingsresultat kun kan påvirkes af en forbigående forværring af tics eller af eksponering for ikke-farmakologisk behandling.

a) Evaluering efter indkørt periode (dag 8): Forsøgspersoner vil vende tilbage for en re-evaluering af symptomer, der vil blive lagt vægt på vurderingsskalaer for: tics, Yale Global Tic Severity Scale (YGTSS) og Childhood Global Impression-TS (CGI-TS); og negative virkninger, Pittsburgh Side-Effect Rating Scale. Hvis der ikke er nogen forbedring af tic efter modtagelsen af ​​placebo, vil patienten gå videre til behandlingsfasen af ​​undersøgelsen. I modsætning hertil, hvis tic-symptomer reduceres med mere end 15 % eller signifikante bivirkninger rapporteres, vil al behandling blive afbrudt, og forsøgspersonen vil blive trukket tilbage fra undersøgelsen.

iv) Behandlingsfaser (dage 8 50 og dag 65 107): Et computergenereret ulige randomiseret skema vil blive brugt til at tildele patienter til enten levetiracetam eller clonidin i den indledende behandlingsfase. Research Pharmacy hos Johns Hopkins vil være ansvarlig for emballering af levetiracetam (leveret af UCB) og clonidin (købt), randomisering af dets tildeling og distribution af medicinen. Levetiracetam og clonidin vil blive ompakket i look-a-like kapsler med forskellige dosisniveauer: levetiracetam, 250 milligram (mg) eller 500 mg og clonidin, 0,05 mg eller 0,1 mg. Patienterne vil modtage seks ugers forsyning af medicin ved første behandlingsfasebesøg (dag 8) og ved begyndelsen af ​​anden behandlingsfase (dag 63). En studielæge (Dr. Harvey Singer) vil være ansvarlig for at ændre medicindosis og overvåge bivirkninger. Der er etableret et sikkerhedsovervågningsråd til at overvåge medicinbrug og overvåge bivirkninger.

1. Levetiracetam: Startdosis af levetiracetam vil være 10 mg/kg/dag i en uge; indgivet som 5 mg/kg to gange dagligt (B.I.D.) (afrundet til den nærmeste enhed på 250 mg). Hvis det er nødvendigt for tic-undertrykkelse, øges dosis ugentligt med 5-10 mg/kiligram(kg)/dag. Den maksimale dosis vil være 50 mg/kg/dag (indgivet som 25 mg/kg BID), med en maksimal dosis på 2.500 milligram pr. dag. Som reference bruges doser fra 10 til 60 mg/kg/dag af levetiracetam i øjeblikket i pædiatriske undersøgelser til behandling af anfald og op til 2000 mg til TS-børn med en gennemsnitsalder på 12 år. Hos ethvert individ kan dosiseskalering forløbe langsommere, eller dosis kan reduceres, hvis det er nødvendigt. Der vil ikke blive foretaget ændringer i dosis i den sidste uge af begge behandlingsfaser.
2. Clonidin: Startdosis af clonidin vil være 0,05 mg BID i en uge. Hvis det er nødvendigt for tic-undertrykkelse, øges dosis ugentligt med 0,05-0,1 mg. Den maksimale dosis vil være 0,4 mg (indgivet som 0,2 mg BID).

iv) Udvaskningsfase: Mellem de to behandlingsfaser vil medicinen nedtrappes over en ti dages periode. Levetiracetam nedtrappes ved slutningen af ​​hver behandlingsfase med 5-10 mg/kg/dag hver tredje dag. Halveringstiden for levetiracetam er ca. 7-8 timer hos raske frivillige, 5-8 timer hos epileptiske patienter og ca. 10 timer hos ældre. Clonidin nedtrappes med 0,05 - 0,1 mg hver tredje dag. Forsøgspersonerne vil være fri for medicin i 5 dage, før den anden fase af krydsningsundersøgelsen påbegyndes.

v) Nedtrapning af studiets lægemiddel: Ved afslutningen af ​​den anden behandlingsfase vil medicinen blive nedtrappet over en ti-dages periode, hvilket reducerer medicinen i lige store mængder hver tredje dag.

vi) Regler for tidlig stop: Forsøgspersoner kan til enhver tid trækkes tilbage fra undersøgelsen efter forsøgspersonens, den behandlende læges eller efterforskerens skøn.

1. Efterforskeren beslutter, at emnet skal trækkes tilbage. Denne beslutning kan træffes på grund af en negativ virkning eller manglende overholdelse af undersøgelsesprotokollen.
2. Forsøgspersonen eller hans/hendes personlige læge anmoder om, at forsøgspersonen trækkes ud af undersøgelsen.
3. Forsøgspersonen kræver af en eller anden grund behandling med et andet terapeutisk middel, der kan være i konflikt med brugen af ​​levetiracetam eller clonidin.
4. Et Drug Safety Monitoring Board vil overvåge bivirkninger og hjælpe med at afgøre, om en forsøgsperson skal trækkes tilbage fra forsøget. Medlemmer af denne bestyrelse er fuldtidsansatte Johns Hopkins Hospitals fakultetsmedlemmer og epilepsistipendiater med erfaring i brugen af ​​levetiracetam. Bestyrelsen vil have adgang til de randomiseringskoder, der vedligeholdes af statistikeren. Der vil blive planlagt et kvartalsvist opdateringsmøde for overvågningsudvalget med emner, der skal gennemgås, herunder antallet af forsøgspersoner, doseringsplaner, bivirkninger og terapeutiske reaktioner. Væsentlige bivirkninger vil blive rapporteret til sponsoren Union chimique belge, Inc (UCB, Inc), Johns Hopkins Joint Committee on Clinical Investigation (JCCI) og Food and Drug Administration (FDA) inden for 24 timer.

vii) Evalueringer: Dette er et 15 ugers studie. Telefonevalueringer vil blive udført af den blindede forskningsassistent på dag 14, 21, 28, 35, 42, 70, 77, 84, 91 og 98. Ved hver telefonsession vil klinisk respons, mulige bivirkninger, lægemiddelcompliance og medicinjustering blive diskuteret. Forsøgspersoner vil blive formelt evalueret på 4 separate tidspunkter, inklusive baseline (dag 0), ved slutningen af ​​indkøringsfasen (dag 8), slutningen af ​​den første behandlingsfase (dag 49), ved slutningen af ​​lægemiddeludvaskningsperioden (dag 63), og ved afslutningen af ​​undersøgelsen (dag 105). Evalueringer ved hvert besøg af forskningsassistenten vil omfatte vitale tegn, vægt og en vurdering af bivirkninger ved hjælp af Pittsburgh-bivirkningsskalaen. Den blindede resultatevaluator, Dr. Harvey Singer, vil administrere og score YGTSS, CGI I, DuPaul ADHD-skalaen, CY BOCS, CDI S og MASC. Derudover vil der ved hvert besøg blive foretaget en pilletælling for at sikre overholdelse.

C. Mål for resultater:

i) Yale Global Tic Severity Scale (YGTSS): YGTSS er et semi-struktureret klinisk interview designet til at måle den aktuelle tic-alvorlighed [Leckman et al., 1989]. Denne skala består af den separate vurdering af sværhedsgrad for motoriske (total motoriske, 0 til 25) og vokale (total vokale, 0 til 25) tics. Bedømmelser foretages langs 5 ​​diskriminerende dimensioner, på en skala fra 0 til 5 for hver, inklusive antal, frekvens, intensitet, kompleksitet og interferens. Opsummering af disse scores (dvs. 0 til 50) giver en Total Tic Score (TTS), som vil være det primære resultatmål. YGTSS indeholder også en separat rangordning af svækkelse (Tic Impairment Score eller TIS), med et maksimum på 50 point, baseret på virkningen af ​​tic-lidelsen på områder som selvværd, familieliv, social accept og skoleresultater. Fordi fokus for denne undersøgelse er at evaluere virkningen af ​​levetiracetam og clonidin på tics, og fordi TIS kan inkorporere andre komponenter af TS, er Total Tic Score (TTS) blevet valgt som det primære resultatmål.

ii) Clinical Global Impression-Improvement (CGI-I): CGI-I bruges til at sammenligne den nuværende sværhedsgrad med baseline. En score på 1 svarer til "meget forbedret; @ 2 er lig med "meget forbedret", 3 angiver minimal ændring, og 4 repræsenterer "ingen ændring." Score over 4 bruges til at indikere forringelse, dvs. 5 er lig med "minimalt værre." 6 er "meget værre;" og 7 er "meget værre."

iii) Child Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale: Sværhedsgraden af ​​OCD vil blive evalueret ved hjælp af Child Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale (CY-BOCS) [Scahill et al, 1997]. Tvangstanker og tvangstanker bedømmes på 5 separate skalaer, der giver tre opsummerende scores: Tvangstanker (0-20), tvangstanker (0-20) og en samlet score (0-40). CY-BOCS er det mest udbredte instrument til at vurdere sværhedsgraden af ​​obsessiv-kompulsive symptomer i forskningsstudier, der involverer børn. Den inkluderer en tjekliste over specifikke tvangstanker og tvangshandlinger efterfulgt af eksaminatorvurderinger af tid brugt, interferens, nød, modstand og kontrol over tvangstanker og tvangshandlinger vurderet uafhængigt. CY-BOCS har veletablerede psykometriske egenskaber.

iv) DuPaul ADHD-vurderingsskala: Tilstedeværelsen af ​​ADHD-symptomer vil blive vurderet ved hjælp af DSM-IV-versionen af ​​ADHD-vurderingsskalaen udviklet af DuPaul. Denne skala inkorporerer symptomelementerne for ADHD fra DSM i et vurderingsskalaformat, der kvantificerer symptomernes sværhedsgrad. Hver vare er vurderet som slet ikke, bare lidt, stort set og meget (0, 1, 2 og 3). Denne skala er blevet normeret i store kliniske og fællesskabsprøver og har fremragende psykometriske egenskaber, herunder en test-gentest reliabilitet over en 2-ugers periode på 0,93 og signifikante korrelationer med direkte observationer af klasseværelsesadfærd.

v) Child Depression Inventory-Short Version (CDI-S): Depressionens sværhedsgrad vil blive vurderet ved at bruge Child Depression Inventory-Short Version (CDI-S). Denne skala med 10 elementer tager omkring 5 minutter at gennemføre. Det har fremragende psykometriske egenskaber og er designet til gentagne administrationer over tid.

vi) Multidimensional angstskala for børn (MASC): Barnets angst vil blive fulgt ved hjælp af den multidimensionelle angstskala for børn (MASC) og anses nu for at være det foretrukne instrument til vurdering af angst hos børn.

vii) Bivirkninger: Bivirkninger vil blive vurderet ved en udvidet Pittsburgh Side Effect Scale modificeret til at inkludere bivirkninger af levetiracetam og clonidin. Væsentlige bivirkninger vil blive rapporteret til UCB, JCCI og FDA inden for 24 timer.

D. Open Label Continuation:

Ved afslutningen af ​​undersøgelsen vil forsøgspersonen få mulighed for at fortsætte enten levetiracetam eller clonidin på en åben mærket måde. Dette vil blive aktiveret ved at få forsøgspersonen tilset af en anden læge, som vil have adgang til studiekoderne. Denne læge vil fortsætte med at følge emnet, indtil hele undersøgelsen er afsluttet. For medlemmer af forskerholdet vil behandlingskoden ikke blive brudt, før alle forsøgspersoner har gennemført protokollen.

IV. Analytiske strategier A. Inkludering af en indkøringsfase: Indkøringsfasen er blevet tilføjet for at eliminere forsøgspersoner, hvis behandlingsresultat kan være påvirket af en forbigående forværring af tics eller af eksponering for ikke-farmakologisk behandling.

B. Effektberegninger: Som beskrevet er dette et pilot-randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret, cross-over-projekt, hvori efterforskerne planlægger at indskrive tyve patienter i alderen 7-19 år med Tourettes syndrom. Personer med moderat til svær TS vil blive indskrevet i denne behandlingsprotokol. Data fra randomiserede, dobbeltblindede, placebo-controller-forsøg med tics tyder på, at 6,0 point i YGTSS's samlede tic-score er et rimeligt estimat af standardafvigelsen af ​​denne udfaldsvariabel i populationen af ​​interesse. Efterforskerne anslår, at ca. 19 forsøgspersoner vil give en ønsket styrke på 0,9 til at detektere en forskel på 4,2 point i den gennemsnitlige 6-ugers ændring i YGTSS total tic-score mellem de to behandlingsarme ved hjælp af en to-halet t-test og en 5 % signifikansniveau.

C. Statistiske evalueringer: Det primære resultatmål er effektiv tic-suppression som bestemt af forskellen i Total Tic-score mellem behandlingsarme for levetiracetam og clonidin. Sekundære udfaldsmål inkluderer Tic Impairment Score, Total YGTSS-score og CGI-I. Data vil blive sammenlignet både som en ændring i den absolutte testscore og som en procentdel fra baseline. Ikke-parrede Students t-test vil blive brugt til at sammenligne behandlings- og placebogrupper på tværs af alle kliniske variabler ved baseline. En parret t-test med et 95 % konfidensinterval vil blive brugt til at sammenligne ændringer i resultatmål fra baseline til endepunkt mellem de to behandlingsgrupper (levetiracetam og clonidin) uanset behandlingsrækkefølge. Ved hjælp af en sekundær vurdering (Analysis of Variance (ANOVA) med niveauer inden for respektive klasser, der indeholder forsøgspersoner, der afslutter undersøgelsen, 2 behandlinger og 2 perioder), vil efterforskerne analysere hvert resultatmål som en to-periode (dage 8 til 49 eller 63 til 105 ), to-behandlings-, to-sekvensdesign med en test for virkningerne af behandling, første eller anden periode og behandling for periode interaktion. For at evaluere effekten af ​​levetiracetam og clonidin på blodtryk, puls, vægt, DuPaul ADHD-skala, CYBOCS, CDI-S og MASC, vil efterforskerne udføre en række gentagne foranstaltninger ANOVA for at undersøge forskelle i hver gruppe over tid. Statistisk signifikans for alle analyser vil blive sat til alfa=0,05 for en tosidet test. Dette protokolformat er blevet brugt effektivt i en tidligere undersøgelse af baclofen og levetiracetam.