Vergleich von Keppra und Clonidin bei der Behandlung von Tics

Dies ist eine randomisierte, doppelblinde, 15-wöchige (zwei Behandlungsphasen), 1-wöchige Run-in-Cross-Over-Studie, in der derselbe Patient 6 Wochen lang Levetiracetam und eine 6-wöchige Behandlung mit Clonidin erhält, getrennt durch eine zweiwöchige Medikamentenauswaschung. Die Prüfärzte planen, zwanzig Patienten im Alter zwischen 7 und 19 Jahren mit mittelschwerem bis mittelschwerem Tourette-Syndrom oder chronischen motorischen/vokalen Tics aufzunehmen. Die Rekrutierungsdauer beträgt voraussichtlich etwa 12 Monate (Gesamtstudiendauer etwa 18 Monate). Die Studie beginnt mit einer Screening-Evaluierung, um sicherzustellen, dass jeder Proband alle Zulassungskriterien erfüllt, um es den Probanden zu ermöglichen, sich mit unseren Bewertungsverfahren vertraut zu machen und eine Einverständniserklärung einzuholen. Nach einem Baseline-Besuch folgt eine einwöchige „Run-in“-Behandlungsphase, um nach Patienten mit hohem Placebo-Response zu suchen, in der alle Probanden ein Placebo erhalten. Wenn sich der Tic-Schweregrad des Patienten nicht verbessert, beginnt er/sie mit der doppelblinden Behandlungsphase (Levetiracetam/Clonidin), die sechs Wochen dauert, gefolgt von einer zweiwöchigen Auswaschphase und dann von einer zweiten doppelblinden Behandlungsphase ( Clonidin/Levetiracetam) für weitere sechs Wochen. Die Randomisierung erfolgt durch einen Statistiker, der nicht an der Betreuung der Probanden beteiligt ist. Es wurde eine sechswöchige Versuchsbehandlung gewählt, um eine angemessene Ansprechzeit auf das Medikament zu ermöglichen. Die Patienten werden während der gesamten Studie in wöchentlichen Abständen telefonisch nachbeobachtet und zu Beginn und am Ende jeder Behandlungsphase formell evaluiert. Nach Abschluss der Studie erhalten Patienten/Eltern die Möglichkeit, eine erfolgreiche Behandlung fortzusetzen.

Das primäre Ergebnismaß ist die Yale Global Tic Severity Scale (YGTSS): Ein halbstrukturiertes klinisches Interview zur Messung der aktuellen Tic-Schwere. Andere Ergebnismessungen umfassen die Clinical Global Impression-Improvement Scale (CGI-I), die Child Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale (CYBOCS), die DuPaul Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHS) Rating Scale, Child Depression Inventory (CDI), Multi-Dimensional Anxiety Scale for Children (MASC) und eine erweiterte Pittsburgh Side-Effect Scale.

Die Probanden werden aus der Tourette-Syndrom-Klinik am Johns Hopkins Hospital rekrutiert. Diese Klinik unter der Leitung von Dr. Harvey Singer betreut derzeit mehr als 1000 chronische Tic-Patienten und erhält durchschnittlich 4 neue Überweisungen pro Woche. Das Klinikpersonal kann auf eine langjährige Erfolgsgeschichte bei der Entwicklung und Durchführung von Therapieprotokollen zur Behandlung von Tics zurückblicken.

Einschlusskriterien: siehe unten

Ausschlusskriterien: siehe unten

Verfahren:

i) Screening-Besuch: Bestimmung der diagnostischen Eignungskriterien (Anamnese und vollständige körperliche Untersuchung; Bewertung der Tic-Schwere, Screening von Frauen, die mit der Menstruation begonnen haben, mit einem Urin-Schwangerschaftstest, Einarbeitung in die Bewertungsverfahren und Einholung einer Einverständniserklärung. Der Urin-Schwangerschaftstest wird bei Frauen über 12 Jahren durchgeführt. Die Ergebnisse dieser Tests werden den Eltern mitgeteilt. Wenn es der Patientin unangenehm ist, dass wir ihren Eltern die Ergebnisse des Schwangerschaftstests mitteilen, können sie sich entscheiden, nicht an dieser Studie teilzunehmen.

ii) Baseline-Besuch (Tag 0): Die Bewertung vor der Einlaufphase (Placebo) umfasst Gewicht, Herzfrequenz, Blutdruck, Atemfrequenz, Bewertungsskalen für: Tics, die Yale Global Tic Severity Scale (YGTSS) und Kindheit Globaler Eindruck-TS (CGI-TS); Nebenwirkungen, die Pittsburgh Side-Effect Rating Scale; Zwangsstörungen, Child Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale (CY-BOCS; Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung, DuPaul ADHD Rating Scale, Depression, Child Depression Inventory- Short Version (CDI-S); Angst, die multidimensionale Angstskala für Kinder ( MASC und episodische Ausbrüche, Rage Attack Rating Scale.

iii) Placebo-Run-in-Phase (Tage 0–7): Unmittelbar nach dem Basisbesuch wird die Person für einen Zeitraum von einer Woche mit einer Placebo-Behandlung begonnen. Alle Probanden erhalten zweimal täglich 1 Kapsel; Die Kapseln sehen ähnlich aus wie die in der medikamentösen Behandlungsphase verwendeten. Die Run-in-Phase wurde hinzugefügt, um Probanden auszuschließen, deren Behandlungsergebnis nur durch eine vorübergehende Exazerbation von Tics oder durch die Exposition gegenüber einer nicht-pharmakologischen Behandlung beeinflusst werden könnte.

a) Post-Run-in-Periode-Bewertung (Tag 8): Die Probanden kehren für eine Neubewertung der Symptome zurück, der Schwerpunkt wird auf Bewertungsskalen gelegt für: Tics, die Yale Global Tic Severity Scale (YGTSS) und Childhood Global Impression-TS (CGI-TS); und Nebenwirkungen, die Pittsburgh Side-Effect Rating Scale. Wenn nach der Einnahme von Placebo keine Besserung des Tics eintritt, wird der Patient mit der Behandlungsphase der Studie fortfahren. Wenn sich die Tic-Symptome dagegen um mehr als 15 % verringern oder signifikante Nebenwirkungen gemeldet werden, wird die gesamte Behandlung abgebrochen und der Proband aus der Studie genommen.

iv) Behandlungsphasen (Tage 8–50 und Tage 65–107): Ein computergeneriertes ungleiches randomisiertes Schema wird verwendet, um Patienten in der anfänglichen Behandlungsphase entweder Levetiracetam oder Clonidin zuzuweisen. Research Pharmacy at Johns Hopkins wird für die Verpackung von Levetiracetam (geliefert von UCB) und Clonidin (gekauft), die Randomisierung der Zuteilung und den Vertrieb des Medikaments verantwortlich sein. Levetiracetam und Clonidin werden in identischen Kapseln mit unterschiedlichen Dosierungen neu verpackt: Levetiracetam, 250 Milligramm (mg) oder 500 mg und Clonidin, 0,05 mg oder 0,1 mg. Die Patienten erhalten beim Besuch der ersten Behandlungsphase (Tag 8) und zu Beginn der zweiten Behandlungsphase (Tag 63) eine sechswöchige Medikamentenversorgung. Ein Studienarzt (Dr. Harvey Singer) wird für die Änderung der Medikamentendosierung und die Überwachung von Nebenwirkungen verantwortlich sein. Ein Sicherheitsüberwachungsgremium wurde eingerichtet, um die Verwendung von Medikamenten zu überwachen und Nebenwirkungen zu überwachen.

1. Levetiracetam: Die Anfangsdosis von Levetiracetam beträgt 10 mg/kg/Tag für eine Woche; verabreicht als 5 mg/kg zweimal täglich (B.I.D.) (gerundet auf die nächste Einheit von 250 mg). Falls zur Tic-Unterdrückung erforderlich, wird die Dosis wöchentlich um 5-10 mg/Kilogramm (kg)/Tag erhöht. Die Höchstdosis beträgt 50 mg/kg/Tag (verabreicht als 25 mg/kg BID), mit einer Höchstdosis von 2.500 Milligramm pro Tag. Als Referenz werden derzeit Dosen von 10 bis 60 mg/kg/Tag Levetiracetam in pädiatrischen Studien zur Behandlung von Krampfanfällen und bis zu 2000 mg bei TS-Kindern mit einem Durchschnittsalter von 12 Jahren verwendet. Bei jedem einzelnen Probanden kann die Dosissteigerung langsamer erfolgen, oder die Dosis kann bei Bedarf reduziert werden. In der letzten Woche beider Behandlungsphasen werden keine Änderungen der Dosierung vorgenommen.
2. Clonidin: Die Anfangsdosis von Clonidin beträgt 0,05 mg BID für eine Woche. Falls zur Tic-Unterdrückung erforderlich, wird die Dosis wöchentlich um 0,05-0,1 mg erhöht. Die Höchstdosis beträgt 0,4 mg (verabreicht als 0,2 mg zweimal täglich).

iv) Auswaschphase: Zwischen den beiden Behandlungsphasen wird die Medikation über einen Zeitraum von zehn Tagen ausgeschlichen. Levetiracetam wird am Ende jeder Behandlungsphase um 5-10 mg/kg/Tag jeden dritten Tag ausgeschlichen. Die Halbwertszeit von Levetiracetam beträgt bei gesunden Probanden etwa 7-8 Stunden, bei Epilepsiepatienten 5-8 Stunden und bei älteren Menschen etwa 10 Stunden. Clonidin wird jeden dritten Tag um 0,05 - 0,1 mg reduziert. Die Probanden werden 5 Tage lang keine Medikamente einnehmen, bevor sie mit der zweiten Phase der Cross-Over-Studie beginnen.

v) Ausschleichen der Medikation am Ende der Studie: Nach Abschluss der zweiten Behandlungsphase wird die Medikation über einen Zeitraum von zehn Tagen ausgeschlichen, wobei die Medikation jeden dritten Tag in gleichen Anteilen reduziert wird.

vi) Regeln für vorzeitiges Abbrechen: Probanden können jederzeit nach Ermessen des Probanden, behandelnden Arztes oder Prüfers aus der Studie genommen werden.

1. Der Ermittler entscheidet, dass das Thema zurückgezogen werden sollte. Diese Entscheidung könnte aufgrund einer Nebenwirkung oder einer Nichteinhaltung des Studienprotokolls getroffen werden.
2. Der Proband oder sein Hausarzt beantragt, dass der Proband aus der Studie zurückgezogen wird.
3. Das Subjekt benötigt aus irgendeinem Grund eine Behandlung mit einem anderen Therapeutikum, das mit der Anwendung von Levetiracetam oder Clonidin in Konflikt geraten könnte.
4. Ein Drug Safety Monitoring Board überwacht Nebenwirkungen und hilft bei der Entscheidung, ob ein Proband aus der Studie ausgeschlossen werden sollte. Mitglieder dieses Gremiums sind Vollzeit-Fakultätsmitglieder des Johns Hopkins Hospital und Epilepsie-Stipendiaten mit Erfahrung in der Anwendung von Levetiracetam. Der Vorstand hat Zugang zu den vom Statistiker gepflegten Randomisierungscodes. Für das Überwachungsgremium wird ein vierteljährliches Update-Meeting mit zu überprüfenden Themen angesetzt, darunter die Anzahl der Probanden, Dosierungspläne, Nebenwirkungen und therapeutische Reaktionen. Signifikante unerwünschte Ereignisse werden dem Sponsor Union Chimique Belge, Inc (UCB, Inc), dem Johns Hopkins Joint Committee on Clinical Investigation (JCCI) und der Food and Drug Administration (FDA) innerhalb von 24 Stunden gemeldet.

vii) Bewertungen: Dies ist eine 15-wöchige Studie. Telefonische Auswertungen werden vom verblindeten Forschungsassistenten an den Tagen 14, 21, 28, 35, 42, 70, 77, 84, 91 und 98 durchgeführt. Bei jeder Telefonsitzung werden das klinische Ansprechen, mögliche Nebenwirkungen, die Medikamenten-Compliance und die Anpassung der Medikation besprochen. Die Probanden werden zu 4 verschiedenen Zeitpunkten formell bewertet, einschließlich der Grundlinie (Tag 0), am Ende der Einlaufphase (Tag 8), am Ende der ersten Behandlungsphase (Tag 49), am Ende der Auswaschphase (Tag 63) und am Ende der Studie (Tag 105). Die Bewertungen bei jedem Besuch durch den Forschungsassistenten umfassen Vitalfunktionen, Gewicht und eine Bewertung der Nebenwirkungen unter Verwendung der Pittsburgh-Nebenwirkungsskala. Der verblindete Ergebnisbewerter, Dr. Harvey Singer, verwaltet und bewertet die YGTSS-, CGI I-, DuPaul-ADHS-Skala, CY BOCS, CDI S und MASC. Darüber hinaus wird bei jedem Besuch eine Pillenzählung durchgeführt, um die Einhaltung sicherzustellen.

C. Ergebnismessungen:

i) Yale Global Tic Severity Scale (YGTSS): Die YGTSS ist ein halbstrukturiertes klinisches Interview zur Messung der aktuellen Tic-Schwere [Leckman et al., 1989]. Diese Skala besteht aus der getrennten Schweregradbewertung für motorische (gesamt motorisch, 0 bis 25) und vokale (gesamt vokal, 0 bis 25) Tics. Die Bewertungen werden anhand von 5 diskriminanten Dimensionen vorgenommen, auf einer Skala von 0 bis 5 für jede, einschließlich Anzahl, Häufigkeit, Intensität, Komplexität und Interferenz. Die Summierung dieser Werte (d. h. 0 bis 50) liefert einen Gesamt-Tic-Wert (TTS), der das primäre Ergebnismaß darstellt. Der YGTSS enthält auch ein separates Ranking der Beeinträchtigung (Tic Impairment Score oder TIS) mit maximal 50 Punkten, basierend auf den Auswirkungen der Tic-Störung auf Bereiche wie Selbstwertgefühl, Familienleben, soziale Akzeptanz und Schulnoten. Da der Schwerpunkt dieser Studie auf der Bewertung der Auswirkungen von Levetiracetam und Clonidin auf Tics liegt und da der TIS möglicherweise andere Komponenten von TS enthält, wurde der Gesamt-Tic-Score (TTS) als primäres Ergebnismaß ausgewählt.

ii) Clinical Global Impression-Improvement (CGI-I): Das CGI-I wird verwendet, um den aktuellen Schweregrad mit dem Ausgangswert zu vergleichen. Eine Punktzahl von 1 entspricht „sehr stark verbessert“, @ 2 entspricht „stark verbessert“, 3 bedeutet „minimale Veränderung“ und 4 „keine Veränderung“. Werte über 4 werden verwendet, um eine Verschlechterung anzuzeigen, d. h. 5 entspricht "minimal schlechter"; 6 ist "viel schlimmer"; und 7 ist "sehr viel schlimmer".

iii) Child Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale: Der Schweregrad der Zwangsstörung wird anhand der Child Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale (CY-BOCS) [Scahill et al., 1997] bewertet. Obsessionen und Zwänge werden auf 5 separaten Skalen bewertet, die drei Gesamtpunktzahlen ergeben: Obsessionen (0-20), Zwangshandlungen (0-20) und eine Gesamtpunktzahl (0-40). Der CY-BOCS ist das am weitesten verbreitete Instrument zur Beurteilung der Schwere von Zwangssymptomen in Forschungsstudien mit Kindern. Es enthält eine Checkliste spezifischer Zwangsgedanken und -zwänge, gefolgt von unabhängig beurteilten Beurteilungen der Prüfer zu aufgewendeter Zeit, Störung, Stress, Widerstand und Kontrolle über die Zwangsgedanken und -zwänge. Das CY-BOCS hat gut etablierte psychometrische Eigenschaften.

iv) DuPaul-ADHS-Bewertungsskala: Das Vorhandensein von ADHS-Symptomen wird unter Verwendung der von DuPaul entwickelten DSM-IV-Version der ADHS-Bewertungsskala bewertet. Diese Skala integriert die Symptomelemente für ADHS aus dem DSM in ein Bewertungsskalenformat, das die Schwere der Symptome quantifiziert. Jedes Item wird mit „überhaupt nicht“, „ein wenig“, „ziemlich“ und „sehr viel“ bewertet (0, 1, 2 und 3). Diese Skala wurde in großen klinischen und kommunalen Stichproben normiert und weist hervorragende psychometrische Eigenschaften auf, darunter eine Test-Retest-Zuverlässigkeit von 0,93 über einen Zeitraum von 2 Wochen und signifikante Korrelationen mit direkten Beobachtungen des Verhaltens im Klassenzimmer.

v) Child Depression Inventory – Short Version (CDI-S): Der Schweregrad der Depression wird anhand des Child Depression Inventory – Short Version (CDI-S) bewertet. Diese 10-Punkte-Skala dauert etwa 5 Minuten. Es hat ausgezeichnete psychometrische Eigenschaften und ist für wiederholte Verabreichungen im Laufe der Zeit konzipiert.

vi) Mehrdimensionale Angstskala für Kinder (MASC): Die Angst des Kindes wird unter Verwendung der mehrdimensionalen Angstskala für Kinder (MASC) verfolgt und gilt jetzt als bevorzugtes Instrument zur Bewertung von Angstzuständen bei Kindern.

vii) Nebenwirkungen: Nebenwirkungen werden anhand einer erweiterten Pittsburgh-Nebenwirkungsskala bewertet, die modifiziert wurde, um Nebenwirkungen von Levetiracetam und Clonidin einzuschließen. Signifikante unerwünschte Ereignisse werden der UCB, JCCI und der FDA innerhalb von 24 Stunden gemeldet.

D. Fortsetzung des offenen Etiketts:

Nach Abschluss der Studie wird dem Probanden die Möglichkeit gegeben, entweder Levetiracetam oder Clonidin in offener Form fortzusetzen. Dies wird ermöglicht, indem das Subjekt von einem anderen Arzt untersucht wird, der Zugriff auf die Studiencodes hat. Dieser Arzt wird das Thema weiter verfolgen, bis die gesamte Studie abgeschlossen ist. Für Mitglieder des Forschungsteams wird der Behandlungscode nicht gebrochen, bis alle Probanden das Protokoll abgeschlossen haben.

IV. Analytische Strategien A. Aufnahme einer Run-in-Phase: Die Run-in-Phase wurde hinzugefügt, um Patienten auszuschließen, deren Behandlungsergebnis durch eine vorübergehende Exazerbation von Tics oder durch die Exposition gegenüber einer nicht-pharmakologischen Behandlung beeinflusst werden könnte.

B. Power-Berechnungen: Wie beschrieben, handelt es sich um ein randomisiertes, doppelblindes, placebokontrolliertes Cross-Over-Pilotprojekt, in das die Forscher planen, zwanzig Patienten im Alter zwischen 7 und 19 Jahren mit Tourette-Syndrom aufzunehmen. Patienten mit mittelschwerem bis schwerem TS werden in dieses Behandlungsprotokoll aufgenommen. Daten aus randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studien zu Tics deuten darauf hin, dass 6,0 Punkte im YGTSS-Gesamt-Tic-Score eine vernünftige Schätzung der Standardabweichung dieser Ergebnisvariable in der interessierenden Population ist. Die Forscher schätzen, dass etwa 19 Probanden eine gewünschte Power von 0,9 liefern werden, um einen Unterschied von 4,2 Punkten in der mittleren 6-Wochen-Änderung des YGTSS-Gesamt-Tic-Scores zwischen den beiden Behandlungsarmen zu erkennen, wobei ein zweiseitiger t-Test und ein 5 verwendet werden % Signifikanzniveau.

C. Statistische Auswertungen: Das primäre Ergebnismaß ist die effektive Tic-Unterdrückung, bestimmt durch die Differenz der Gesamt-Tic-Scores zwischen den Behandlungsarmen für Levetiracetam und Clonidin. Sekundäre Ergebnismaße umfassen den Tic Impairment Score, den YGTSS-Gesamtwert und den CGI-I. Die Daten werden sowohl als Änderung des absoluten Testergebnisses als auch als Prozentsatz vom Ausgangswert verglichen. Ungepaarte Student's t-Tests werden verwendet, um Behandlungs- und Placebogruppen über alle klinischen Variablen zu Studienbeginn hinweg zu vergleichen. Ein gepaarter t-Test mit einem Konfidenzintervall von 95 % wird verwendet, um die Veränderungen der Ergebnismessungen vom Ausgangswert bis zum Endpunkt zwischen den beiden Behandlungsgruppen (Levetiracetam und Clonidin) unabhängig von der Behandlungsreihenfolge zu vergleichen. Unter Verwendung einer sekundären Bewertung (Analyse der Varianz (ANOVA) mit Niveaus innerhalb der jeweiligen Klassen, die Probanden enthalten, die die Studie abschließen, 2 Behandlungen und 2 Perioden), analysieren die Ermittler jede Ergebnismessung als zwei Perioden (Tage 8 bis 49 oder 63 bis 105). ), Zwei-Behandlungs-, Zwei-Sequenz-Design mit einem Test für die Auswirkungen der Behandlung, erste oder zweite Periode, und Behandlung-durch-Periode-Wechselwirkung. Um die Wirkung von Levetiracetam und Clonidin auf Blutdruck, Puls, Gewicht, DuPaul-ADHS-Skala, CYBOCS, CDI-S und MASC zu bewerten, führen die Prüfärzte eine Reihe von wiederholten ANOVA-Messungen durch, um die Unterschiede in jeder Gruppe im Laufe der Zeit zu untersuchen. Die statistische Signifikanz für alle Analysen wird für einen zweiseitigen Test auf alpha = 0,05 gesetzt. Dieses Protokollformat wurde in einer früheren Studie zu Baclofen und Levetiracetam erfolgreich eingesetzt.