Comparaison du Keppra et de la Clonidine dans le traitement des tics

Il s'agit d'une étude randomisée, en double aveugle, de 15 semaines (deux phases de traitement), 1 semaine préliminaire, croisée, dans laquelle le même patient reçoit 6 semaines de traitement avec du lévétiracétam et un traitement de 6 semaines avec de la clonidine, séparés par un sevrage médicamenteux de deux semaines. Les chercheurs prévoient de recruter vingt patients âgés de 7 à 19 ans atteints du syndrome de Tourette modéré à modérément sévère ou de tics moteurs/vocaux chroniques. La période de recrutement devrait être d'environ 12 mois (durée totale de l'étude d'environ 18 mois). L'étude commencera par une évaluation de sélection pour s'assurer que chaque sujet satisfait à tous les critères d'éligibilité, pour permettre aux sujets de se familiariser avec nos procédures d'évaluation et d'obtenir un consentement éclairé. Suite à une visite de référence, il y aura une période de traitement "de rodage" d'une semaine afin de dépister les répondeurs élevés au placebo, au cours de laquelle tous les sujets recevront un placebo. Si le score de sévérité des tics du patient ne s'améliore pas, il commencera la période de traitement en double aveugle (lévétiracétam/clonidine), qui durera six semaines, suivie d'une période de sevrage de deux semaines, puis d'une deuxième période de traitement en double aveugle ( clonidine/lévétiracétam) pendant six semaines supplémentaires. Un statisticien non impliqué dans la prise en charge des sujets sera responsable de la randomisation. Un traitement d'essai de six semaines a été choisi pour permettre une période de réponse adéquate au médicament. Les patients seront suivis par téléphone à intervalles hebdomadaires tout au long de l'étude et seront formellement évalués au début et à la fin de chaque phase de traitement. À la fin de l'étude, les patients/parents auront la possibilité de poursuivre un traitement réussi.

Le critère de jugement principal est l'échelle de sévérité globale des tics de Yale (YGTSS) : un entretien clinique semi-structuré conçu pour mesurer la sévérité actuelle des tics. D'autres mesures de résultats comprendront l'échelle d'amélioration de l'impression globale clinique (CGI-I), l'échelle obsédante-compulsive de Yale-Brown (CYBOCS), l'échelle d'évaluation du trouble déficitaire de l'attention avec hyperactivité (TDAH) de DuPaul, l'inventaire de dépression infantile (CDI), Échelle d'anxiété multidimensionnelle pour les enfants (MASC) et une échelle d'effets secondaires de Pittsburgh étendue.

Les sujets seront recrutés à la Tourette Syndrome Clinic de l'hôpital Johns Hopkins. Cette clinique, dirigée par le Dr Harvey Singer, suit actuellement plus de 1000 patients atteints de tics chroniques et compte en moyenne 4 nouvelles références chaque semaine. Le personnel de la clinique a une expérience réussie de longue date dans la conception et la réalisation de protocoles thérapeutiques pour le traitement des tics.

Critères d'inclusion : voir ci-dessous

Critères d'exclusion : voir ci-dessous

Procédures:

i) Visite de dépistage : Détermination des critères d'éligibilité au diagnostic (antécédents médicaux et examen physique complet ; évaluation de la gravité des tics, dépistage des femmes qui ont commencé à avoir leurs règles avec un test de grossesse urinaire, familiarisation avec les procédures d'évaluation et obtention du consentement éclairé. Le test de grossesse urinaire sera obtenu chez les femmes de plus de 12 ans. Les parents seront informés des résultats de ces tests. Si la patiente n'est pas à l'aise avec le fait que nous communiquions les résultats du test de grossesse à ses parents, ils peuvent alors décider de ne pas participer à cette étude.

ii) Visite de base (jour 0) : l'évaluation avant la phase de rodage (placebo) comprendra le poids, la fréquence cardiaque, la pression artérielle, la fréquence respiratoire, les échelles d'évaluation pour : les tics, l'échelle de sévérité des tics mondiaux de Yale (YGTSS) et l'enfance Global Impression-TS (CGI-TS); effets indésirables, l'échelle d'évaluation des effets secondaires de Pittsburgh ; problèmes obsessionnels compulsifs, Child Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale (CY-BOCS ; trouble déficitaire de l'attention avec hyperactivité, DuPaul ADHD Rating Scale, dépression, Child Depression Inventory- Short Version (CDI-S) ; anxiété, l'échelle d'anxiété multidimensionnelle pour les enfants ( MASC et explosions épisodiques, Rage Attack Rating Scale.

iii) Phase de démarrage avec placebo (jours 0 à 7) : Immédiatement après la visite de référence, le sujet commence le traitement par placebo pendant une période d'une semaine. Tous les sujets recevront 1 capsule deux fois par jour ; les gélules auront une apparence similaire à celle utilisée dans la phase de traitement médicamenteux. La phase de rodage a été ajoutée pour éliminer les sujets dont le résultat du traitement pourrait être influencé uniquement par une exacerbation transitoire des tics ou par l'exposition à un traitement non pharmacologique.

a) Évaluation post-exécution de la période (jour 8) : les sujets reviendront pour une réévaluation des symptômes, l'accent sera mis sur les échelles d'évaluation pour : les tics, l'échelle de sévérité des tics globaux de Yale (YGTSS) et l'impression globale de l'enfance-TS (CGI-TS); et les effets indésirables, l'échelle d'évaluation des effets secondaires de Pittsburgh. S'il n'y a pas d'amélioration des tics suite à la réception du placebo, le patient passera à la phase de traitement de l'étude. En revanche, si les symptômes de tic sont réduits de plus de 15 % ou si des effets secondaires importants sont signalés, tout traitement sera interrompu et le sujet sera retiré de l'étude.

iv) Phases de traitement (jours 8 à 50 et jours 65 à 107) : un schéma aléatoire inégal généré par ordinateur sera utilisé pour affecter les patients au lévétiracétam ou à la clonidine dans la phase de traitement initiale. La pharmacie de recherche de Johns Hopkins sera responsable du conditionnement du lévétiracétam (fourni par UCB) et de la clonidine (achetée), de la randomisation de son attribution et de la distribution du médicament. Le lévétiracétam et la clonidine seront reconditionnés dans des gélules identiques avec différents dosages : lévétiracétam, 250 milligrammes (mg) ou 500 mg et clonidine, 0,05 mg ou 0,1 mg. Les patients recevront un approvisionnement en médicaments de six semaines lors de la visite de la première phase de traitement (jour 8) et au début de la deuxième phase de traitement (jour 63). Un médecin de l'étude (Dr. Harvey Singer) sera chargé de modifier la posologie des médicaments et de surveiller les effets secondaires. Un comité de surveillance de la sécurité a été créé pour surveiller l'utilisation des médicaments et surveiller les effets secondaires.

1. Lévétiracétam : la dose initiale de lévétiracétam sera de 10 mg/kg/jour pendant une semaine ; administré à raison de 5 mg/kg deux fois par jour (B.I.D.) (arrondi à l'unité la plus proche de 250 mg). Si nécessaire pour la suppression des tics, la dose sera augmentée chaque semaine de 5 à 10 mg/killigrammes (kg)/jour. La dose maximale sera de 50 mg/kg/jour (administrée à raison de 25 mg/kg BID), avec une dose maximale de 2 500 milligrammes par jour. A titre indicatif, des doses de 10 à 60 mg/kg/jour de lévétiracétam sont actuellement utilisées dans les études pédiatriques pour le traitement des convulsions et jusqu'à 2000 mg chez les enfants TS d'un âge moyen de 12 ans. Chez tout sujet individuel, l'augmentation de la dose peut se dérouler plus lentement, ou la dose peut être réduite si nécessaire. Aucun changement de posologie ne sera apporté au cours de la dernière semaine des deux phases de traitement.
2. Clonidine : la dose initiale de clonidine sera de 0,05 mg BID pendant une semaine. Si nécessaire pour la suppression des tics, la dose sera augmentée chaque semaine de 0,05 à 0,1 mg. La dose maximale sera de 0,4 mg (administrée à raison de 0,2 mg BID).

iv) Phase de lavage : entre les deux phases de traitement, la médication sera réduite sur une période de dix jours. Le lévétiracétam sera diminué à la fin de chaque phase de traitement de 5 à 10 mg/kg/jour tous les trois jours. La demi-vie du lévétiracétam est d'environ 7 à 8 heures chez les volontaires sains, de 5 à 8 heures chez les patients épileptiques et d'environ 10 heures chez les personnes âgées. La clonidine sera réduite de 0,05 à 0,1 mg tous les trois jours. Les sujets ne prendront plus de médicaments pendant 5 jours avant de commencer la deuxième phase de l'étude croisée.

v) Diminution des médicaments à la fin de l'étude : à la fin de la deuxième phase de traitement, les médicaments seront diminués sur une période de dix jours, réduisant les médicaments dans des proportions égales tous les trois jours.

vi) Règles d'arrêt précoce : les sujets peuvent être retirés de l'étude à tout moment à la discrétion du sujet, du médecin traitant ou de l'investigateur.

1. L'enquêteur décide que le sujet doit être retiré. Cette décision pourrait être prise en raison d'un effet indésirable ou d'un non-respect du protocole de l'étude.
2. Le sujet ou son médecin personnel demande que le sujet soit retiré de l'étude.
3. Le sujet, pour une raison quelconque, nécessite un traitement avec un autre agent thérapeutique qui pourrait entrer en conflit avec l'utilisation du lévétiracétam ou de la clonidine.
4. Un comité de surveillance de l'innocuité des médicaments surveillera les effets secondaires et aidera à déterminer si un sujet doit être retiré de l'essai. Les membres de ce conseil sont des membres à temps plein du corps professoral de l'hôpital Johns Hopkins et des boursiers en épilepsie ayant de l'expérience dans l'utilisation du lévétiracétam. Le Conseil aura accès aux codes de randomisation conservés par le statisticien. Une réunion de mise à jour trimestrielle sera prévue pour le comité de surveillance avec des sujets à examiner, notamment le nombre de sujets, les schémas posologiques, les effets secondaires et les réponses thérapeutiques. Les événements indésirables importants seront signalés au sponsor Union chimique belge, Inc (UCB, Inc), au Johns Hopkins Joint Committee on Clinical Investigation (JCCI) et à la Food and Drug Administration (FDA) dans les 24 heures.

vii) Évaluations : Il s'agit d'une étude de 15 semaines. Les évaluations téléphoniques seront effectuées par l'assistant de recherche en aveugle les jours 14, 21, 28, 35, 42, 70, 77, 84, 91 et 98. À chaque séance téléphonique, la réponse clinique, les effets secondaires possibles, l'observance thérapeutique et l'ajustement des médicaments seront discutés. Les sujets seront formellement évalués à 4 moments distincts, y compris au départ (jour 0), à la fin de la phase de rodage (jour 8), à la fin de la première phase de traitement (jour 49), à la fin de la période de sevrage médicamenteux (jour 63), et à la fin de l'étude (jour 105). Les évaluations à chaque visite par l'assistant de recherche comprendront les signes vitaux, le poids et une évaluation des effets secondaires à l'aide de l'échelle des effets secondaires de Pittsburgh. L'évaluateur des résultats en aveugle, le Dr Harvey Singer, administrera et notera les échelles YGTSS, CGI I, DuPaul ADHD, CY BOCS, CDI S et MASC. De plus, à chaque visite, un décompte des pilules sera effectué pour assurer l'observance.

C. Mesures des résultats :

i) Échelle de sévérité globale des tics de Yale (YGTSS) : L'YGTSS est un entretien clinique semi-structuré conçu pour mesurer la sévérité actuelle des tics [Leckman et al., 1989]. Cette échelle consiste en une évaluation séparée de la sévérité des tics moteurs (moteur total, 0 à 25) et vocaux (vocaux total, 0 à 25). Les évaluations sont faites selon 5 dimensions discriminantes, sur une échelle de 0 à 5 pour chacune comprenant le nombre, la fréquence, l'intensité, la complexité et l'interférence. La somme de ces scores (c'est-à-dire de 0 à 50) fournit un score total de tic (TTS) qui sera la principale mesure de résultat. Le YGTSS contient également un classement distinct des déficiences (Tic Impairment Score ou TIS), avec un maximum de 50 points, basé sur l'impact du tic nerveux sur des domaines tels que l'estime de soi, la vie de famille, l'acceptation sociale et les résultats scolaires. Étant donné que l'objectif de cette étude est d'évaluer l'impact du lévétiracétam et de la clonidine sur les tics et que le TIS peut incorporer d'autres composants du TS, le score total de tic (TTS) a été sélectionné comme critère de jugement principal.

ii) Amélioration de l'impression globale clinique (CGI-I) : Le CGI-I est utilisé pour comparer la gravité actuelle à la ligne de base. Un score de 1 correspond à "très amélioré ; @ 2 équivaut à "très amélioré" ; 3 indique un changement minime ; et 4 représente "aucun changement". Les scores supérieurs à 4 sont utilisés pour indiquer une détérioration, c'est-à-dire que 5 équivaut à "minimalement pire" ; 6 est "bien pire" ; et 7 est "bien pire".

iii) Child Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale : La gravité du TOC sera évaluée à l'aide de l'échelle Child Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale (CY-BOCS) [Scahill et al, 1997]. Les obsessions et les compulsions sont évaluées sur 5 échelles distinctes donnant trois scores récapitulatifs : Obsessions (0-20), Compulsions (0-20) et un score total (0-40). Le CY-BOCS est l'instrument le plus largement utilisé pour évaluer la gravité des symptômes obsessionnels compulsifs dans les études de recherche impliquant des enfants. Il comprend une liste de contrôle d'obsessions et de compulsions spécifiques suivie d'évaluations par l'examinateur du temps passé, de l'interférence, de la détresse, de la résistance et du contrôle des obsessions et des compulsions évaluées indépendamment. Le CY-BOCS a des propriétés psychométriques bien établies.

iv) Échelle d'évaluation du TDAH de DuPaul : la présence de symptômes du TDAH sera évaluée à l'aide de la version DSM-IV de l'échelle d'évaluation du TDAH développée par DuPaul. Cette échelle intègre les éléments de symptômes du TDAH du DSM dans un format d'échelle d'évaluation qui quantifie la gravité des symptômes. Chaque élément est évalué comme pas du tout, juste un peu, assez et beaucoup (0, 1, 2 et 3). Cette échelle a été normalisée dans de grands échantillons cliniques et communautaires et possède d'excellentes propriétés psychométriques, notamment une fiabilité test-retest sur une période de 2 semaines de 0,93 et ​​des corrélations significatives avec des observations directes du comportement en classe.

v) Child Depression Inventory-Short Version (CDI-S) : la gravité de la dépression sera évaluée à l'aide de la Child Depression Inventory-Short Version (CDI-S. Cette échelle de 10 éléments prend environ 5 minutes à compléter. Il possède d'excellentes propriétés psychométriques et est conçu pour des administrations répétées dans le temps.

vi) Échelle d'anxiété multidimensionnelle pour les enfants (MASC) : L'anxiété de l'enfant sera suivie à l'aide de l'échelle d'anxiété multidimensionnelle pour les enfants (MASC) et est maintenant considérée comme l'instrument privilégié pour évaluer l'anxiété chez les enfants.

vii) Effets indésirables : les effets secondaires seront évalués à l'aide d'une échelle des effets secondaires de Pittsburgh modifiée pour inclure les effets secondaires du lévétiracétam et de la clonidine. Les événements indésirables importants seront signalés à l'UCB, à la JCCI et à la FDA dans les 24 heures.

D. Poursuite de l'étiquette ouverte :

À la fin de l'étude, le sujet aura la possibilité de continuer soit le lévétiracétam soit la clonidine de manière ouverte. Ceci sera activé en faisant voir le sujet par un autre médecin qui aura accès aux codes de l'étude. Ce médecin continuera à suivre le sujet jusqu'à ce que toute l'étude soit terminée. Pour les membres de l'équipe de recherche, le code de traitement ne sera pas brisé tant que tous les sujets n'auront pas terminé le protocole.

IV. Stratégies analytiques A. Inclusion d'une phase de rodage : La phase de rodage a été ajoutée pour éliminer les sujets dont le résultat du traitement pourrait être influencé par une exacerbation transitoire des tics ou par l'exposition à un traitement non pharmacologique.

B. Calculs de puissance : Comme décrit, il s'agit d'un projet pilote randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, croisé dans lequel les chercheurs prévoient d'inscrire vingt patients âgés de 7 à 19 ans atteints du syndrome de Tourette. Les sujets atteints de TS modéré à sévère seront inscrits dans ce protocole de traitement. Les données d'essais randomisés, en double aveugle et contre placebo sur les tics suggèrent que 6,0 points dans le score total des tics YGTSS est une estimation raisonnable de l'écart type de cette variable de résultat dans la population d'intérêt. Les enquêteurs estiment qu'environ 19 sujets fourniront une puissance souhaitée de 0,9 pour détecter une différence de 4,2 points dans le changement moyen sur 6 semaines du score de tic total YGTSS entre les deux bras de traitement, en utilisant un test t bilatéral et un 5 % niveau de signification.

C. Évaluations statistiques : le critère de jugement principal est la suppression efficace des tics, déterminée par la différence des scores totaux des tics entre les bras de traitement pour le lévétiracétam et la clonidine. Les critères de jugement secondaires comprennent le score de déficience du tic, le score YGTSS total et le CGI-I. Les données seront comparées à la fois en tant que changement du score absolu au test et en pourcentage par rapport à la ligne de base. Les tests t de Student non appariés seront utilisés pour comparer les groupes de traitement et de placebo sur toutes les variables cliniques au départ. Un test t apparié avec un intervalle de confiance de 95 % sera utilisé pour comparer les changements dans les mesures de résultats entre le début et le point final entre les deux groupes de traitement (lévétiracétam et clonidine) quel que soit l'ordre de traitement. À l'aide d'une évaluation secondaire (analyse de la variance (ANOVA) avec des niveaux dans les classes respectives contenant des sujets terminant l'étude, 2 traitements et 2 périodes), les enquêteurs analyseront chaque mesure de résultat en deux périodes (jours 8 à 49 ou 63 à 105 ), plan à deux traitements, deux séquences avec test des effets du traitement, première ou seconde période, et interaction traitement par période. Pour évaluer l'effet du lévétiracétam et de la clonidine sur la pression artérielle, le pouls, le poids, l'échelle DuPaul ADHD, CYBOCS, CDI-S et MASC, les enquêteurs effectueront une série de mesures répétées ANOVA pour examiner les différences dans chaque groupe au fil du temps. La signification statistique de toutes les analyses sera fixée à alpha=0,05 pour un test bilatéral. Ce format de protocole a été utilisé efficacement dans une étude antérieure sur le baclofène et le lévétiracétam.