Porównanie Keppra i klonidyny w leczeniu tików

Jest to randomizowane, podwójnie zaślepione, 15-tygodniowe (dwie fazy leczenia), 1-tygodniowe badanie wstępne, naprzemienne, w którym ten sam pacjent otrzymuje 6-tygodniowe leczenie lewetyracetamem i 6-tygodniowy cykl leczenia klonidyną, oddzielone przez dwutygodniowe wypłukiwanie leków. Badacze planują włączyć do badania dwudziestu pacjentów w wieku od 7 do 19 lat z umiarkowanym do średnio ciężkiego zespołem Tourette'a lub przewlekłymi tikami motorycznymi/głosowymi. Oczekuje się, że okres rekrutacji wyniesie około 12 miesięcy (całkowity czas trwania studiów to około 18 miesięcy). Badanie rozpocznie się od oceny przesiewowej, aby upewnić się, że każdy uczestnik spełnia wszystkie kryteria kwalifikacyjne, aby umożliwić uczestnikom zapoznanie się z naszymi procedurami oceny i uzyskanie świadomej zgody. Po wizycie wyjściowej nastąpi tygodniowy okres leczenia „wprowadzającego” w celu zbadania osób z wysoką odpowiedzią na placebo, podczas którego wszyscy pacjenci otrzymają placebo. Jeśli ocena nasilenia tików u pacjenta nie ulegnie poprawie, rozpocznie on okres leczenia podwójnie ślepej próby (lewetyracetam/klonidyna), który będzie trwał sześć tygodni, po czym nastąpi dwutygodniowy okres wypłukiwania, a następnie drugi okres leczenia podwójnie ślepej próby ( klonidyna/lewetyracetam) przez dodatkowe sześć tygodni. Statystyk niezaangażowany w opiekę nad podmiotami będzie odpowiedzialny za randomizację. Wybrano sześciotygodniowe leczenie próbne, aby umożliwić odpowiedni okres odpowiedzi na lek. Pacjenci będą obserwowani przez telefon w tygodniowych odstępach czasu przez całe badanie i będą formalnie oceniani na początku i na końcu każdej fazy leczenia. Po zakończeniu badania pacjenci/rodzice otrzymają możliwość kontynuowania skutecznego leczenia.

Podstawową miarą wyniku jest Yale Global Tic Severity Scale (YGTSS): Częściowo ustrukturyzowany wywiad kliniczny przeznaczony do pomiaru aktualnego nasilenia tików. Inne mierniki wyników będą obejmować Globalną Skalę Poprawy Wrażenia Klinicznego (CGI-I), Skalę Obsesyjno-Kompulsywną Yale-Brown Child (CYBOCS), Skalę Oceny Zespołu Nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi DuPaula (ADHD), Inwentarz Depresji Dziecięcej (CDI), Wielowymiarowa Skala Lęku dla Dzieci (MASC) oraz rozszerzona Skala Efektów Ubocznych Pittsburgha.

Pacjenci będą rekrutowani z kliniki zespołu Tourette'a w Johns Hopkins Hospital. Ta klinika, kierowana przez dr Harveya Singera, obejmuje obecnie opieką ponad 1000 pacjentów z przewlekłymi tikami i średnio 4 nowe skierowania tygodniowo. Personel kliniki ma wieloletnie doświadczenie w opracowywaniu i realizacji protokołów terapeutycznych w leczeniu tików.

Kryteria włączenia: patrz poniżej

Kryteria wykluczenia: patrz poniżej

Procedury:

i) Wizyta przesiewowa: Określenie kryteriów kwalifikujących do diagnostyki (wywiad lekarski i pełne badanie przedmiotowe; ocena nasilenia tików, skrining kobiet, które zaczęły miesiączkować testem ciążowym z moczu, zapoznanie się z procedurami diagnostycznymi i uzyskanie świadomej zgody. Test ciążowy z moczu zostanie wykonany u suk powyżej 12 roku życia. Rodzice zostaną poinformowani o wynikach tych badań. Jeśli pacjentka czuje się niekomfortowo, gdy mówimy jej rodzicom o wynikach testu ciążowego, może zrezygnować z udziału w tym badaniu.

ii) Wizyta wyjściowa (Dzień 0): Ocena przed fazą wstępną (placebo) będzie obejmować wagę, tętno, ciśnienie krwi, częstość oddechów, skale oceny dla: tików, globalnej skali nasilenia tików Yale (YGTSS) i wieku dziecięcego Global Impression-TS (CGI-TS); działania niepożądane, skala oceny efektów ubocznych Pittsburgha; problemy obsesyjno-kompulsywne, Skala Obsesyjno-Kompulsyjna Child Yale-Brown (CY-BOCS; zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi, Skala oceny ADHD DuPaula, depresja, Inwentarz Depresji Dziecięcej — Wersja Krótka (CDI-S); niepokój, Wielowymiarowa Skala Lęku dla Dzieci ( MASC oraz epizodyczne wybuchy, skala oceny napadów wściekłości.

iii) Faza wstępna placebo (dni 0-7): Bezpośrednio po wizycie wyjściowej osobnikowi rozpoczyna się leczenie placebo przez okres jednego tygodnia. Wszyscy badani otrzymają 1 kapsułkę dwa razy dziennie; kapsułki będą wyglądać podobnie do tych stosowanych w fazie leczenia farmakologicznego. Faza Run-in została dodana w celu wyeliminowania osób, u których na wynik leczenia mogło mieć wpływ jedynie przejściowe nasilenie tików lub ekspozycja na leczenie niefarmakologiczne.

a) Ocena okresu po biegu (dzień 8): Pacjenci wrócą w celu ponownej oceny objawów, nacisk zostanie położony na skale oceny dla: tików, Globalnej Skali Nasilenia Tic Yale (YGTSS) i Globalnego Wrażenia z Dzieciństwa-TS (CGI-TS); i działania niepożądane, Pittsburgh Side-Effect Rating Scale. Jeśli po otrzymaniu placebo nie nastąpi poprawa w zakresie tików, pacjent przejdzie do fazy leczenia badania. W przeciwieństwie do tego, jeśli objawy tików zmniejszą się o więcej niż 15% lub zostaną zgłoszone znaczące działania niepożądane, całe leczenie zostanie przerwane, a pacjent zostanie wycofany z badania.

iv) Fazy leczenia (dni 8 50 i dni 65 107): Wygenerowany komputerowo nierówny randomizowany schemat zostanie wykorzystany do przypisania pacjentów do grupy otrzymującej lewetyracetam lub klonidynę w początkowej fazie leczenia. Firma Research Pharmacy at Johns Hopkins będzie odpowiedzialna za pakowanie lewetyracetamu (dostarczanego przez UCB) i klonidynę (zakupioną), losowe przydziały i dystrybucję leku. Lewetyracetam i klonidyna zostaną przepakowane w podobne kapsułki o różnych poziomach dawkowania: lewetyracetam, 250 miligramów (mg) lub 500 mg, oraz klonidyna, 0,05 mg lub 0,1 mg. Pacjenci otrzymają zapas leków na sześć tygodni podczas pierwszej wizyty fazy leczenia (dzień 8) i na początku drugiej fazy leczenia (dzień 63). Lekarz prowadzący badanie (dr. Harvey Singer) będzie odpowiedzialna za zmianę dawkowania leków i monitorowanie skutków ubocznych. Powołano Radę ds. Monitorowania Bezpieczeństwa w celu nadzorowania stosowania leków i monitorowania skutków ubocznych.

1. Lewetyracetam: dawka początkowa lewetyracetamu wynosi 10 mg/kg mc./dobę przez jeden tydzień; podawany jako 5 mg/kg dwa razy dziennie (BID) (w zaokrągleniu do najbliższej jednostki 250 mg). Jeśli jest to konieczne do zahamowania tików, dawka będzie zwiększana co tydzień o 5-10 mg/kiligram (kg)/dzień. Maksymalna dawka wyniesie 50 mg/kg mc./dobę (podawana jako 25 mg/kg dwa razy na dobę), przy maksymalnej dawce 2500 miligramów na dobę. Dla porównania, w badaniach pediatrycznych stosuje się obecnie dawki lewetyracetamu od 10 do 60 mg/kg mc./dobę w leczeniu napadów padaczkowych i dawki do 2000 mg u dzieci z ZT w średnim wieku 12 lat. U każdego osobnika zwiększanie dawki może przebiegać wolniej lub w razie potrzeby dawkę można zmniejszyć. W ostatnim tygodniu obu faz leczenia nie będą dokonywane żadne zmiany dawkowania.
2. Klonidyna: Dawka początkowa klonidyny będzie wynosić 0,05 mg BID przez jeden tydzień. Jeśli jest to konieczne do zahamowania tików, dawka będzie zwiększana co tydzień o 0,05-0,1 mg. Maksymalna dawka wyniesie 0,4 mg (podawana jako 0,2 mg dwa razy na dobę).

iv) Faza wypłukiwania: pomiędzy dwiema fazami leczenia, dawka leku będzie stopniowo zmniejszana przez okres dziesięciu dni. Dawka lewetyracetamu będzie zmniejszana pod koniec każdej fazy leczenia o 5-10 mg/kg mc./dobę co trzeci dzień. Okres półtrwania lewetyracetamu wynosi około 7-8 godzin u zdrowych ochotników, 5-8 godzin u pacjentów z padaczką i około 10 godzin u osób w podeszłym wieku. Klonidyna będzie zmniejszana o 0,05 - 0,1 mg co trzeci dzień. Osobnicy będą odstawieni od leków przez 5 dni przed rozpoczęciem drugiej fazy badania krzyżowego.

v) Zmniejszanie dawki leku na koniec badania: Po zakończeniu drugiej fazy leczenia dawka leku będzie stopniowo zmniejszana przez okres dziesięciu dni, zmniejszając dawkę leku w równych proporcjach co trzeci dzień.

vi) Zasady wcześniejszego przerwania: Uczestnicy mogą zostać wycofani z badania w dowolnym momencie według uznania uczestnika, lekarza prowadzącego lub badacza.

1. Badacz decyduje, że podmiot powinien zostać wycofany. Decyzja ta mogła zostać podjęta z powodu działania niepożądanego lub nieprzestrzegania protokołu badania.
2. Uczestnik lub jego/jej osobisty lekarz prosi o wycofanie uczestnika z badania.
3. Osobnik z jakiegokolwiek powodu wymaga leczenia innym środkiem terapeutycznym, który mógłby kolidować ze stosowaniem lewetyracetamu lub klonidyny.
4. Rada ds. Monitorowania Bezpieczeństwa Leków będzie monitorować skutki uboczne i pomagać w ustaleniu, czy uczestnik powinien zostać wycofany z badania. Członkowie tej rady są pełnoetatowymi członkami wydziału Johns Hopkins Hospital i stypendystami zajmującymi się epilepsją z doświadczeniem w stosowaniu lewetyracetamu. Zarząd będzie miał dostęp do kodów randomizacji prowadzonych przez statystyka. Kwartalne spotkanie aktualizacyjne zostanie zaplanowane dla Rady Monitorującej z tematami do przeglądu, w tym liczbą pacjentów, schematami dawkowania, działaniami niepożądanymi i odpowiedziami terapeutycznymi. Znaczące zdarzenia niepożądane zostaną zgłoszone sponsorowi Union chimique belge, Inc (UCB, Inc), Johns Hopkins Joint Committee on Clinical Investigation (JCCI) oraz Food and Drug Administration (FDA) w ciągu 24 godzin.

vii) Oceny: Jest to badanie trwające 15 tygodni. Oceny telefoniczne zostaną przeprowadzone przez zaślepionego asystenta badawczego w dniach 14, 21, 28, 35, 42, 70, 77, 84, 91 i 98. Podczas każdej sesji telefonicznej omówiona zostanie odpowiedź kliniczna, możliwe skutki uboczne, przestrzeganie zaleceń lekarskich i dostosowanie leków. Pacjenci zostaną formalnie ocenieni w 4 oddzielnych terminach, w tym na początku badania (dzień 0), pod koniec fazy wstępnej (dzień 8), pod koniec pierwszej fazy leczenia (dzień 49), pod koniec okresu wymywania leku (dzień 63) i na koniec badania (dzień 105). Oceny przeprowadzane podczas każdej wizyty przez Asystenta ds. Badań będą obejmować parametry życiowe, wagę i ocenę skutków ubocznych przy użyciu skali skutków ubocznych Pittsburgha. Zaślepiony ewaluator wyników, dr Harvey Singer, będzie zarządzał i oceniał YGTSS, CGI I, skalę DuPaul ADHD, CY BOCS, CDI S i MASC. Ponadto podczas każdej wizyty zostanie wykonane liczenie pigułek w celu zapewnienia zgodności.

C. Miary wyników:

i) Yale Global Tic Severity Scale (YGTSS): YGTSS jest częściowo ustrukturyzowanym wywiadem klinicznym przeznaczonym do pomiaru aktualnego nasilenia tików [Leckman i in., 1989]. Skala ta składa się z oddzielnej oceny nasilenia tików motorycznych (całkowita motoryka, od 0 do 25) i głosowych (całkowita ocena głosu, od 0 do 25). Oceny dokonywane są według 5 wymiarów dyskryminacyjnych, w skali od 0 do 5 dla każdego z nich, w tym liczby, częstotliwości, intensywności, złożoności i interferencji. Podsumowanie tych wyników (tj. od 0 do 50) daje całkowity wynik Tic (TTS), który będzie główną miarą wyniku. YGTSS zawiera również osobny ranking upośledzeń (Tic Impairment Score lub TIS), z maksymalnie 50 punktami, oparty na wpływie tików na takie obszary, jak poczucie własnej wartości, życie rodzinne, akceptacja społeczna i wyniki w szkole. Ponieważ celem tego badania jest ocena wpływu lewetyracetamu i klonidyny na tiki oraz ponieważ TIS może obejmować inne składowe ZT, jako główną miarę wyniku wybrano całkowitą liczbę tików (TTS).

ii) Globalna poprawa wrażenia klinicznego (CGI-I): CGI-I służy do porównania aktualnej ciężkości z wartością wyjściową. Wynik 1 odpowiada „bardzo dużej poprawie; @ 2 oznacza „znaczną poprawę”, 3 oznacza minimalną zmianę, a 4 oznacza „brak zmiany”. Wyniki powyżej 4 są używane do wskazania pogorszenia, tj. 5 oznacza „minimalnie gorsze”; 6 jest „dużo gorszy”; a 7 oznacza „bardzo dużo gorzej”.

iii) Skala Obsesyjno-Kompulsyjnego Obsesyjno-Kompulsyjnego Obsesyjno-Kompulsyjnego Obsesyjności u Dzieci Yale-Brown: Ciężkość OCD zostanie oceniona przy użyciu Skali Obsesyjno-Kompulsyjnej u Dzieci Yale-Brown (CY-BOCS) [Scahill i in., 1997]. Obsesje i kompulsje są oceniane na 5 oddzielnych skalach, uzyskując trzy wyniki sumaryczne: obsesje (0-20), kompulsje (0-20) i łączny wynik (0-40). CY-BOCS jest najczęściej stosowanym narzędziem do oceny nasilenia objawów obsesyjno-kompulsyjnych w badaniach naukowych z udziałem dzieci. Zawiera listę kontrolną konkretnych obsesji i kompulsji, po której następuje ocena egzaminatora dotycząca czasu spędzonego, przeszkadzania, dystresu, oporu i kontroli nad obsesjami i kompulsjami ocenianymi niezależnie. CY-BOCS ma dobrze ugruntowane właściwości psychometryczne.

iv) Skala oceny ADHD DuPaul: Obecność objawów ADHD będzie oceniana przy użyciu skali oceny ADHD w wersji DSM-IV opracowanej przez firmę DuPaul. Ta skala zawiera elementy objawów ADHD z DSM w formacie skali oceny, który określa ilościowo nasilenie objawów. Każda pozycja jest oceniana jako wcale, tylko trochę, prawie i bardzo (0, 1, 2 i 3). Skala ta została znormalizowana w dużych próbach klinicznych i społecznych i ma doskonałe właściwości psychometryczne, w tym rzetelność testu-retestu w okresie 2 tygodni na poziomie 0,93 oraz istotne korelacje z bezpośrednimi obserwacjami zachowania w klasie.

v) Krótka wersja Inwentarza Depresji Dziecięcej (CDI-S): Nasilenie depresji zostanie ocenione za pomocą Skróconej wersji Inwentarza Depresji Dziecięcej (CDI-S. Wypełnienie tej 10-punktowej skali zajmuje około 5 minut. Ma doskonałe właściwości psychometryczne i jest przeznaczony do wielokrotnego podawania w czasie.

vi) Wielowymiarowa Skala Lęku dla Dzieci (MASC): Lęk dziecka będzie śledzony za pomocą wielowymiarowej Skali Lęku dla Dzieci (MASC) i jest obecnie uważany za preferowane narzędzie do oceny lęku w dzieciństwie.

vii) Działania niepożądane: Działania niepożądane zostaną ocenione za pomocą rozszerzonej Pittsburgh Side Effect Scale, zmodyfikowanej tak, aby obejmowała działania niepożądane lewetyracetamu i klonidyny. Znaczące zdarzenia niepożądane zostaną zgłoszone do UCB, JCCI i FDA w ciągu 24 godzin.

D. Kontynuacja otwartej etykiety:

Po zakończeniu badania pacjent będzie miał możliwość kontynuowania leczenia lewetyracetamem lub klonidyną w sposób otwarty. Będzie to możliwe dzięki obejrzeniu pacjenta przez innego lekarza, który będzie miał dostęp do kodów badań. Ten lekarz będzie nadal obserwował pacjenta, aż do zakończenia całego badania. W przypadku członków zespołu badawczego kod leczenia nie zostanie złamany, dopóki wszyscy badani nie wypełnią protokołu.

IV. Strategie analityczne A. Włączenie fazy wstępnej: fazę wstępną dodano w celu wyeliminowania pacjentów, u których na wynik leczenia mogło mieć wpływ przemijające zaostrzenie tików lub narażenie na leczenie niefarmakologiczne.

B. Obliczenia mocy: Jak opisano, jest to pilotażowy, randomizowany, podwójnie ślepy, kontrolowany placebo, krzyżowy projekt, do którego badacze planują włączyć dwudziestu pacjentów w wieku od 7 do 19 lat z zespołem Tourette'a. Pacjenci z umiarkowanym do ciężkiego ZT zostaną włączeni do tego protokołu leczenia. Dane z randomizowanych, podwójnie ślepych prób kontrolnych tików z placebo sugerują, że 6,0 punktów w całkowitym wyniku tików YGTSS jest rozsądnym oszacowaniem odchylenia standardowego tej zmiennej wynikowej w populacji będącej przedmiotem zainteresowania. Badacze szacują, że około 19 osób zapewni pożądaną moc 0,9 do wykrycia różnicy 4,2 punktu w średniej 6-tygodniowej zmianie całkowitego wyniku tików YGTSS między dwiema grupami leczenia, stosując dwustronny test t i 5 % poziom istotności.

C. Ocena statystyczna: Podstawową miarą wyniku jest skuteczne zahamowanie tików, określone na podstawie różnicy w całkowitych wynikach Tic między ramionami leczenia lewetyracetamu i klonidyny. Drugorzędowe miary wyników obejmują punktację Tic Impairment Score, całkowitą punktację YGTSS oraz CGI-I. Dane zostaną porównane zarówno jako zmiana bezwzględnego wyniku testu, jak i jako procent od linii bazowej. Niesparowane testy t-Studenta zostaną użyte do porównania grup leczonych i placebo we wszystkich zmiennych klinicznych na początku badania. Sparowany test t z 95% przedziałem ufności zostanie wykorzystany do porównania zmian w miarach wyniku od wartości początkowej do punktu końcowego między dwiema grupami leczenia (lewetyracetam i klonidyna) niezależnie od kolejności leczenia. Korzystając z oceny wtórnej (Analiza wariancji (ANOVA) z poziomami w odpowiednich klasach obejmujących pacjentów, którzy ukończyli badanie, 2 terapie i 2 okresy), badacze przeanalizują każdy pomiar wyniku jako dwa okresy (dni 8 do 49 lub 63 do 105 ), schemat dwóch zabiegów, dwóch sekwencji z testem efektów leczenia, pierwszego lub drugiego okresu oraz interakcji między leczeniem a okresem. Aby ocenić wpływ lewetyracetamu i klonidyny na ciśnienie krwi, tętno, wagę, skalę DuPaul ADHD, CYBOCS, CDI-S i MASC, badacze przeprowadzą serię powtarzanych pomiarów ANOVA w celu zbadania różnic w każdej grupie w czasie. Istotność statystyczna dla wszystkich analiz zostanie ustawiona na alfa=0,05 dla testu dwustronnego. Ten format protokołu był skutecznie stosowany we wcześniejszych badaniach baklofenu i lewetyracetamu.