早老症に対するロナファルニブ（ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤）の第II相試験

ハッチンソン・ギルフォード・プロジェリア症候群 (HGPS) は、脳卒中や心臓発作につながる重度のアテローム性動脈硬化症により、すべての子供が平均 13 歳 (範囲 8 ～ 20 歳) で死亡する、まれな「早老症」疾患です。 これは、疾患の進行に関する客観的な臨床マーカーを備えた多臓器疾患です。 これらには、成長と体組成、骨密度、関節機能、内分泌機能、脱毛症、および血管疾患の異常が含まれます。 この障害の進行性および有害な側面のいずれに対しても有効な治療法はありません。

HGPS およびほとんどの早老性ラミノパチーの原因となる遺伝子欠損は、核タンパク質ラミン A をコードする遺伝子 LMNA の変異として特定されています。ラミン A は通常、ほとんどの分化細胞によって発現され、核膜に組み込まれるために翻訳後ファルネシル化を必要とします。 続いて、ファルネシル基を含むラミン A の C 末端ペプチドが切断され、成熟したラミン A が核膜のすぐ内側にある核足場の主要な構成要素になり、核の構造と機能に影響を与えます。

ほとんどの場合、HGPS は LMNA 遺伝子の 1 塩基の変化 (以降、G608G と呼ぶ) によって引き起こされる散発性の常染色体優性疾患であり、50 アミノ酸が削除された変化したラミン A タンパク質産物を生じさせる潜在的なスプライス部位を作成します。 . HGPS (以下、プロジェリン) の欠損タンパク質産物は、C 末端のファルネシル化ペプチドを除去するための切断部位を欠いており、ラミン A を発現するさまざまな細胞型の核構造および機能に対するドミナント ネガティブ効果を介して疾患を引き起こす可能性があります。ラミノパチーは LMNA 遺伝子のさまざまな変異によって引き起こされ、その後異常に機能するラミン A も生成されます。

ロナファルニブは、ファルネシル化の標的であるプレラミン A およびその他のタンパク質の翻訳後ファルネシル化をブロックするファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤です。 ファルネシル化は、プロゲリンを含む変異型および非変異型ラミン A タンパク質の両方の機能に不可欠です。 したがって、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤は、異常な機能を実行するためにファルネシル基を運ぶことに依存している可能性が高いタンパク質 (プロジェリン) によって引き起こされる HGPS の治療の理想的な候補です。

HGPS の細胞培養およびマウスモデル研究の両方で、FTI への曝露後に表現型の改善が実証されています。 In vitro では、HGPS 皮膚線維芽細胞とプロゲリンをトランスフェクトした HeLa 細胞をロナファルニブを含む FTI に曝露すると、プレプロゲリンが正常に機能する核膜にインターカレートするのを防ぎ、核の変形を排除します。 In vivo では、3 つのプロジェリア様マウス モデルは、FTI 投与後に認識できる毒性の徴候を示しません。 これらのモデルの 3 つすべてで、FTI の経口投与後、同年齢の対照と比較して疾患が大幅に減少しました。

HGPS の臨床的特徴は、ロナファルニブで患者を治療することによって翻訳後ファルネシル化をブロックすることによって改善または逆転できることを提案します。 機能的なプロジェリンの量の減少、または他のプロジェロイドラミノパチーの場合は他の異常なラミンタンパク質の減少が、疾患の徴候、症状、転帰を改善するという仮説を立てています。 また、ロナファルニブを使用した FTI 阻害の毒性プロファイルは、この化合物で治療された悪性脳腫瘍の子供で観察されるものと同様であるという仮説を立てています。