Essai de phase II du lonafarnib (un inhibiteur de la farnésyltransférase) pour la progéria

Le syndrome de Hutchinson-Gilford Progeria (HGPS) est une maladie rare de «vieillissement prématuré» dans laquelle tous les enfants meurent à un âge moyen de treize ans (intervalle de 8 à 20 ans) d'une athérosclérose sévère entraînant des accidents vasculaires cérébraux et des crises cardiaques. C'est une maladie multisystémique avec des marqueurs cliniques objectifs pour la progression de la maladie. Ceux-ci comprennent des anomalies de la croissance et de la composition corporelle, de la densité minérale osseuse, de la fonction articulaire, de la fonction endocrinienne, de l'alopécie et des maladies vasculaires. Il n'existe aucun traitement efficace pour aucun des aspects progressifs et délétères de ce trouble.

Le défaut génétique à l'origine du HGPS et de la plupart des laminopathies progéroïdes a été identifié comme une mutation du gène LMNA, codant pour la protéine nucléaire lamin A. Lamin A est normalement exprimée par la plupart des cellules différenciées et nécessite une farnésylation post-traductionnelle pour s'incorporer dans la membrane nucléaire. Le peptide C-terminal de la lamine A, y compris le groupe farnésyle, est ensuite clivé, et la lamine A mature devient un composant important de l'échafaudage nucléaire juste à l'intérieur de la membrane nucléaire, affectant la structure et la fonction nucléaires.

Dans la plupart des cas, le HGPS est une maladie autosomique dominante sporadique causée par une altération d'une seule base (ci-après désignée par G608G) dans le gène LMNA, qui crée un site d'épissage cryptique donnant lieu à un produit protéique de lamin A altéré dans lequel 50 acides aminés sont supprimés. . Le produit protéique défectueux dans HGPS (désormais progérine) n'a pas le site de clivage pour l'élimination du peptide farnésylé C-terminal et produit probablement une maladie via des effets négatifs dominants sur la structure nucléaire et la fonction de divers types de cellules qui expriment la lamine A. La plupart des autres progéroïdes les laminopathies sont causées par diverses mutations du gène LMNA, qui créent également par la suite un fonctionnement anormal de la lamine A.

Le lonafarnib est un inhibiteur de la farnésyltransférase qui bloque la farnésylation post-traductionnelle de la prélamine A et d'autres protéines cibles de la farnésylation. La farnésylation est essentielle pour la fonction des protéines de lamin A mutantes et non mutantes, y compris la progérine. Par conséquent, les inhibiteurs de la farnésyltransférase sont des candidats idéaux pour le traitement du HGPS, qui est causé par une protéine (progérine) qui dépend probablement du port d'un groupe farnésyle pour exécuter ses fonctions aberrantes.

Les études de culture cellulaire et de modèle murin de HGPS démontrent un phénotype amélioré après exposition au FTI. In vitro, l'exposition des fibroblastes cutanés au HGPS et des cellules HeLa transfectées par la progérine aux FTI, y compris le lonafarnib, empêche la préprogérine de s'intercaler dans la membrane nucléaire où elle fonctionne normalement et élimine la déformation nucléaire. In vivo, trois modèles de souris de type Progeria ne montrent aucun signe appréciable de toxicité après administration de FTI. Dans ces trois modèles, la maladie est significativement réduite par rapport aux témoins appariés selon l'âge après l'administration orale de FTI.

Nous proposons que les caractéristiques cliniques du HGPS puissent être améliorées ou inversées en bloquant la farnésylation post-traductionnelle en traitant les patients avec du lonafarnib. Nous émettons l'hypothèse que la réduction de la quantité de progérine fonctionnelle ou, dans le cas d'autres laminopathies progéroïdes, d'autres protéines lamines anormales, améliorera les signes, les symptômes et les résultats de la maladie. Nous émettons également l'hypothèse que le profil de toxicité de l'inhibition de la FTI à l'aide du lonafarnib sera similaire à celui observé chez les enfants atteints de tumeurs cérébrales malignes traitées avec le composé.