Fase II-forsøg med Lonafarnib (en Farnesyltransferase-hæmmer) for Progeria

Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome (HGPS) er en sjælden "for tidlig aldring" sygdom, hvor alle børn dør i en gennemsnitsalder på tretten år (spændvidde 8-20 år) af svær åreforkalkning, der fører til slagtilfælde og hjerteanfald. Det er en multisystemsygdom med objektive kliniske markører for sygdomsprogression. Disse omfatter abnormiteter i vækst og kropssammensætning, knoglemineraltæthed, ledfunktion, endokrin funktion, alopeci og vaskulær sygdom. Der er ingen effektiv terapi for nogen af ​​de progressive og skadelige aspekter af denne lidelse.

Gendefekten, der forårsager HGPS og de fleste progeroid-laminopatier, er blevet identificeret som en mutation i genet LMNA, der koder for det nukleare protein lamin A. Lamin A udtrykkes normalt af de fleste differentierede celler og kræver posttranslationel farnesylering for at blive inkorporeret i den nukleare membran. Det lamin A C-terminale peptid, herunder farnesylgruppen, spaltes efterfølgende, og modent lamin A bliver en fremtrædende komponent af det nukleare stillads lige internt i den nukleare membran, hvilket påvirker nuklear struktur og funktion.

I de fleste tilfælde er HGPS en sporadisk autosomal dominant sygdom forårsaget af en enkelt baseændring (fremover betegnet som G608G) i LMNA-genet, som skaber et kryptisk splejsningssted, der giver anledning til et ændret lamin A-proteinprodukt, hvor 50 aminosyrer er deleteret . Det defekte proteinprodukt i HGPS (fremover progerin) mangler spaltningsstedet til fjernelse af det C-terminale farnesylerede peptid, og producerer sandsynligvis sygdom via dominerende negative effekter på nuklear struktur og funktion af forskellige celletyper, der udtrykker lamin A. De fleste andre progeroider Laminopatier er forårsaget af forskellige mutationer i LMNA-genet, som også efterfølgende skaber unormalt fungerende lamin A.

Lonafarnib er en farnesyltransferasehæmmer, der blokerer den post-translationelle farnesylering af prelamin A og andre proteiner, der er mål for farnesylering. Farnesylering er essentiel for funktionen af ​​både mutante og ikke-mutante lamin A-proteiner, herunder progerin. Derfor er farnesyltransferasehæmmere ideelle kandidater til behandling af HGPS, som er forårsaget af et protein (progerin), der sandsynligvis afhænger af at bære en farnesylgruppe for at udføre dens afvigende funktioner.

Både cellekultur- og musemodelundersøgelser af HGPS viser forbedret fænotype efter eksponering for FTI. In vitro forhindrer eksponering af HGPS-hudfibroblaster og progerin-transficerede HeLa-celler for FTI'er, inklusive lonafarnib, præprogerin i at interkalere ind i den nukleare membran, hvor den normalt fungerer, og eliminerer nuklear deformitet. In vivo viser tre Progeria-lignende musemodeller ingen mærkbare tegn på toksicitet efter FTI-administration. I alle disse tre modeller er sygdom signifikant reduceret sammenlignet med aldersmatchede kontroller efter oral administration af FTI.

Vi foreslår, at kliniske træk ved HGPS kan forbedres eller vendes ved at blokere posttranslationel farnesylering via behandling af patienter med lonafarnib. Vi antager, at reduktion af mængden af ​​funktionelt progerin eller, i tilfælde af andre progeroid laminopatier, andre unormale laminproteiner, vil forbedre sygdomstegn, symptomer og resultat. Vi antager også, at toksicitetsprofilen af ​​FTI-hæmning ved anvendelse af lonafarnib vil svare til den, der er observeret hos børn med ondartede hjernetumorer behandlet med forbindelsen.