Badanie fazy II Lonafarnibu (inhibitora farnezylotransferazy) na progerię

Zespół Hutchinsona-Gilforda Progeria (HGPS) to rzadka choroba „przedwczesnego starzenia się”, w której wszystkie dzieci umierają średnio w wieku trzynastu lat (zakres 8-20 lat) z powodu ciężkiej miażdżycy tętnic prowadzącej do udarów i zawałów serca. Jest to choroba wieloukładowa z obiektywnymi klinicznymi markerami progresji choroby. Należą do nich nieprawidłowości wzrostu i składu ciała, gęstości mineralnej kości, funkcji stawów, funkcji hormonalnej, łysienia i chorób naczyniowych. Nie ma skutecznej terapii dla żadnego z postępujących i szkodliwych aspektów tego zaburzenia.

Wada genu powodująca HGPS i większość laminopatii progeroidów została zidentyfikowana jako mutacja w genie LMNA, kodującym laminat białka jądrowego A. Lamin A jest normalnie wyrażana przez większość zróżnicowanych komórek i wymaga posttranslacyjnej farnezylacji, aby włączyć się do błony jądrowej. Peptyd C-końcowy laminatu A, w tym grupa farnezylowa, jest następnie rozszczepiany, a dojrzała lamina A staje się znaczącym składnikiem rusztowania jądrowego tuż po wewnętrznej stronie błony jądrowej, wpływając na strukturę i funkcję jądrową.

W większości przypadków HGPS jest sporadyczną chorobą autosomalną dominującą spowodowaną zmianą pojedynczej zasady (określanej odtąd jako G608G) w genie LMNA, która tworzy tajemnicze miejsce splicingu, dając początek zmienionemu produktowi białkowemu A, w którym usunięto 50 aminokwasów . Wadliwy produkt białkowy w HGPS (odtąd progeryna) nie ma miejsca cięcia do usuwania C-końcowego farnezylowanego peptydu i prawdopodobnie wywołuje chorobę poprzez dominujący negatywny wpływ na strukturę jądrową i funkcję różnych typów komórek, które wyrażają lamin A. Większość innych progeroidów laminopatie są spowodowane różnymi mutacjami w genie LMNA, który następnie tworzy również nieprawidłowo funkcjonującą laminat A.

Lonafarnib jest inhibitorem farnezylotransferazy, który blokuje potranslacyjną farnezylację prelaminy A i innych białek będących celem farnezylacji. Farnezylacja jest niezbędna do funkcjonowania zarówno zmutowanych, jak i niezmutowanych białek laminy A, w tym progeryny. Dlatego inhibitory farnezylotransferazy są idealnymi kandydatami do leczenia HGPS, który jest spowodowany przez białko (progerynę), które prawdopodobnie zależy od przenoszenia grupy farnezylowej w celu wykonywania swoich nieprawidłowych funkcji.

Zarówno hodowla komórkowa, jak i badania na mysim modelu HGPS wykazują ulepszony fenotyp po ekspozycji na FTI. Ekspozycja in vitro fibroblastów skóry HGPS i komórek HeLa transfekowanych progeryną na FTI, w tym lonafarnib, zapobiega interkalacji preprogeryny do błony jądrowej, gdzie normalnie funkcjonuje, i eliminuje deformację jądra. In vivo, trzy modele myszy podobnych do Progeria nie wykazują żadnych zauważalnych oznak toksyczności po podaniu FTI. We wszystkich trzech z tych modeli choroba jest znacznie zmniejszona w porównaniu z kontrolami dobranymi pod względem wieku po doustnym podaniu FTI.

Proponujemy, aby cechy kliniczne HGPS można złagodzić lub odwrócić, blokując posttranslacyjną farnezylację poprzez leczenie pacjentów lonafarnibem. Stawiamy hipotezę, że zmniejszenie ilości funkcjonalnej progeryny lub, w przypadku innych laminopatii progeroidowych, innych nieprawidłowych białek lamin, poprawi oznaki, objawy i wyniki choroby. Stawiamy również hipotezę, że profil toksyczności hamowania FTI przy użyciu lonafarnibu będzie podobny do obserwowanego u dzieci ze złośliwymi guzami mózgu leczonych tym związkiem.