Ensaio de Fase II de Lonafarnib (um Inibidor da Farnesiltransferase) para Progéria

A Síndrome de Hutchinson-Gilford Progeria (HGPS) é uma doença rara de "envelhecimento prematuro" na qual todas as crianças morrem com uma idade média de treze anos (intervalo de 8 a 20 anos) de aterosclerose grave, levando a derrames e ataques cardíacos. É uma doença multissistêmica com marcadores clínicos objetivos para a progressão da doença. Estes incluem anormalidades no crescimento e composição corporal, densidade mineral óssea, função articular, função endócrina, alopecia e doença vascular. Não há terapia eficaz para nenhum dos aspectos progressivos e deletérios desse distúrbio.

O defeito do gene que causa HGPS e a maioria das laminopatias progeroides foi identificado como uma mutação no gene LMNA, que codifica a proteína nuclear lamina A. A lamina A é normalmente expressa pela maioria das células diferenciadas e requer farnesilação pós-traducional para incorporar à membrana nuclear. O peptídeo C-terminal da lamin A, incluindo o grupo farnesil, é subsequentemente clivado e a lamin A madura torna-se um componente proeminente do andaime nuclear apenas interno à membrana nuclear, afetando a estrutura e a função nuclear.

Na maioria dos casos, HGPS é uma doença autossômica dominante esporádica causada por uma única alteração de base (doravante designada como G608G) no gene LMNA, que cria um local de junção críptico dando origem a um produto de proteína lamin A alterado no qual 50 aminoácidos são deletados . O produto proteico defeituoso no HGPS (doravante progerina) não possui o local de clivagem para remoção do peptídeo farnesilado C-terminal e provavelmente produz doença por meio de efeitos negativos dominantes na estrutura nuclear e na função de vários tipos de células que expressam a lâmina A. A maioria dos outros progeroides As laminopatias são causadas por várias mutações no gene LMNA, que também subsequentemente cria uma lâmina A com funcionamento anormal.

O lonafarnib é um inibidor da farnesiltransferase que bloqueia a farnesilação pós-traducional da prelamina A e de outras proteínas que são alvos da farnesilação. A farnesilação é essencial para a função das proteínas lamin A mutantes e não mutantes, incluindo a progerina. Portanto, os inibidores da farnesiltransferase são candidatos ideais para o tratamento do HGPS, causado por uma proteína (progerina) que provavelmente depende do transporte de um grupo farnesil para executar suas funções aberrantes.

Ambos os estudos de cultura celular e modelo de camundongo de HGPS demonstram fenótipo melhorado após a exposição ao FTI. In vitro, a exposição de fibroblastos da pele HGPS e células HeLa transfectadas com progerina a FTIs, incluindo lonafarnib, impede a intercalação da pré-progerina na membrana nuclear onde normalmente funciona e elimina a deformidade nuclear. In vivo, três modelos de camundongos semelhantes à Progéria não mostram sinais apreciáveis ​​de toxicidade após a administração de FTI. Em todos esses três modelos, a doença é significativamente reduzida quando comparada a controles da mesma idade após a administração oral de FTI.

Propomos que as características clínicas do HGPS possam ser melhoradas ou revertidas bloqueando a farnesilação pós-tradução por meio do tratamento de pacientes com lonafarnib. Nossa hipótese é que a redução da quantidade de progerina funcional ou, no caso de outras laminopatias progeróides, outras proteínas lamin anormais, melhorará os sinais, sintomas e resultados da doença. Também levantamos a hipótese de que o perfil de toxicidade da inibição do FTI usando lonafarnib será semelhante ao observado em crianças com tumores cerebrais malignos tratados com o composto.