- ICH GCP
- Amerikanska kliniska prövningsregistret
- Klinisk prövning NCT00425607
Fas II-studie av Lonafarnib (en Farnesyltransferashämmare) för Progeria
En öppen dosjusterad fas II-studie av den orala farnesyltransferashämmaren (FTI) Lonafarnib (SCH66336) för patienter med Hutchinson-Gilfords progeriasyndrom (HGPS) och progeroid aminopatier
Studieöversikt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
Hutchinson-Gilfords progeriasyndrom (HGPS) är en sällsynt "för tidigt åldrande" sjukdom där alla barn dör vid en genomsnittlig ålder av tretton år (intervall 8-20 år) av svår åderförkalkning som leder till stroke och hjärtinfarkt. Det är en multisystemsjukdom med objektiva kliniska markörer för sjukdomsprogression. Dessa inkluderar avvikelser i tillväxt och kroppssammansättning, bentäthet, ledfunktion, endokrin funktion, alopeci och vaskulär sjukdom. Det finns ingen effektiv terapi för någon av de progressiva och skadliga aspekterna av denna sjukdom.
Gendefekten som orsakar HGPS och de flesta progeroid-laminopatier har identifierats som en mutation i genen LMNA, som kodar för det nukleära proteinet lamin A. Lamin A uttrycks normalt av de flesta differentierade celler och kräver posttranslationell farnesylering för att införlivas i kärnmembranet. Den lamin A C-terminala peptiden, inklusive farnesylgruppen, klyvs därefter, och moget lamin A blir en framträdande komponent av den nukleära ställningen precis inuti kärnmembranet, vilket påverkar nukleär struktur och funktion.
I de flesta fall är HGPS en sporadisk autosomal dominant sjukdom som orsakas av en enda basförändring (hädanefter betecknad som G608G) i LMNA-genen, som skapar ett kryptiskt splitsningsställe som ger upphov till en förändrad lamin A-proteinprodukt i vilken 50 aminosyror raderas . Den defekta proteinprodukten i HGPS (hädanefter progerin) saknar klyvningsstället för avlägsnande av den C-terminala farnesylerade peptiden och producerar sannolikt sjukdom via dominerande negativa effekter på kärnstrukturen och funktionen hos olika celltyper som uttrycker lamin A. De flesta andra progeroider Laminopatier orsakas av olika mutationer i LMNA-genen, som också sedan skapar onormalt fungerande lamin A.
Lonafarnib är en farnesyltransferashämmare som blockerar den posttranslationella farnesyleringen av prelamin A och andra proteiner som är mål för farnesylering. Farnesylering är väsentlig för funktionen av både mutanta och icke-mutanta lamin A-proteiner, inklusive progerin. Därför är farnesyltransferashämmare idealiska kandidater för behandling av HGPS, som orsakas av ett protein (progerin) som sannolikt är beroende av att bära en farnesylgrupp för att utföra dess avvikande funktioner.
Både cellodlings- och musmodellstudier av HGPS visar förbättrad fenotyp efter exponering för FTI. In vitro förhindrar exponering av HGPS-hudfibroblaster och progerintransfekterade HeLa-celler för FTI, inklusive lonafarnib, preprogerin från att interkaleras i kärnmembranet där det normalt fungerar, och eliminerar nukleär deformitet. In vivo visar tre Progeria-liknande musmodeller inga märkbara tecken på toxicitet efter FTI-administrering. I alla dessa tre modeller är sjukdomen signifikant reducerad jämfört med åldersmatchade kontroller efter oral administrering av FTI.
Vi föreslår att kliniska egenskaper hos HGPS kan förbättras eller vändas genom att blockera posttranslationell farnesylering genom att behandla patienter med lonafarnib. Vi antar att en minskning av mängden funktionellt progerin eller, i fallet med andra progeroid-laminopatier, andra onormala laminproteiner, kommer att förbättra sjukdomstecken, symtom och resultat. Vi antar också att toxicitetsprofilen för FTI-hämning med lonafarnib kommer att likna den som observerats hos barn med maligna hjärntumörer som behandlats med föreningen.
Studietyp
Inskrivning (Faktisk)
Fas
- Fas 2
Kontakter och platser
Studieorter
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Förenta staterna, 02115
- Children's Hospital Boston
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Kön som är behöriga för studier
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- Alla patienter måste ha bekräftande mutationsanalys som visar G608G-mutation i lamin A-genen.
- Patienter med progeroid laminopatier, som visar kliniska tecken på Progeria men med andra bekräftade mutationer i LMNA kommer att vara berättigade till behandling. Denna population kommer att analyseras separat från de med de klassiska mutationerna.
- Patienter måste vara villiga och kunna komma till Boston för lämpliga studier och undersökningar ungefär en gång var fjärde månad.
- Patienterna måste ha minst ett års viktdata tillgänglig, med fem datapunkter eller fler, var och en åtskilda av en månad eller mer under en ettårsperiod och godkännande av studiegruppen.
- APC (ANC + band + monocyter = APC) > 1 000/ml, blodplättar > 75 000/ml (transfusionsoberoende); Hemoglobin >9g/dl.
- kreatinin mindre än eller lika med 1,5 gånger normalt för ålder eller GFR > 70 ml/min/1,73m2.
- bilirubin mindre än eller lika med 1,5 x den övre normalgränsen för ålder; SGPT (ALT) < och SGOT (ASAT) < 5 x normalintervall för ålder.
- PT/PTT < 120 % övre gräns för normalt ELLER PI-godkännande.
- Ingen uppenbar njur-, lever-, lungsjukdom eller immunstörning.
- Patienter som tar tillväxthormon när de går in i studien måste ha viktmått före behandlingen medan de tar tillväxthormon som specificeras ovan. Dessutom måste patienterna fortsätta på tillväxthormonbehandling under hela den aktuella kliniska prövningen. Patienter som går in i prövningen som inte använder tillväxthormon måste hålla sig borta från tillväxthormon under hela sitt deltagande.
- Undertecknat informerat samtycke enligt institutionella riktlinjer måste erhållas och patienten måste påbörja behandlingen inom tjugoåtta (28) dagar.
Exklusions kriterier:
- Patienten får inte få någon annan experimentell läkemedelsbehandling.
- Patienter får inte ta mediciner som signifikant påverkar metabolismen av lonafarnib.
- Patienter som har känd eller misstänkt överkänslighet mot något av hjälpämnena som ingår i formuleringen ska inte behandlas.
- Patienter får inte vara gravida eller amma. Kvinnliga patienter i fertil ålder måste ha negativt serum- eller uringraviditetstest. Manliga och kvinnliga patienter med reproduktionspotential måste gå med på att använda en medicinskt accepterad form av preventivmedel under studien och upp till 10 veckor efter behandling. Det är tillåtet för kvinnliga patienter att ta orala preventivmedel eller andra hormonella metoder medan de får behandling med lonafarnib.
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Behandling
- Tilldelning: N/A
- Interventionsmodell: Enskild gruppuppgift
- Maskning: Ingen (Open Label)
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
---|---|
Experimentell: Lonafarnib
Alla försökspersoner påbörjade oral Lonafarnib två gånger dagligen med en dos på 115 mg/m2 och eskalerade till 150 mg/m2.
Två försökspersoner eskalerade till 115 mg/m2 efter toxicitet.
|
Lonafarnib kommer att tas oralt, två gånger per dag, av alla patienter som ingår i denna studie.
Läkemedlet levereras till patienter i kapselform och för patienter som inte kan svälja piller kan läkemedlet lösas i lösning.
Varje patient kommer att påbörja behandling med lonafarnib med en dos på 115 mg/kg.
Studien gör det möjligt för patienter att få en dosökning (upp till 150 mg/kg) om läkemedlet tolereras väl.
Varje patient som registreras i denna studie kommer att genomgå två års behandling med lonafarnib.
Andra namn:
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
---|---|---|
Andel deltagare med framgångsrik viktökning
Tidsram: Bedömd vecka 16, 32, 52, 68, 84 och 104
|
Aktiviteten utvärderades genom att bestämma förändringen i viktökningshastigheten under två år från baslinjen (fastställd före behandling för varje patient). Primär resultatframgång var fördefinierad som en 50 % ökning jämfört med före behandling av beräknad årlig viktökning, eller förändring från viktminskning före behandling till statistiskt signifikant viktökning under studien. |
Bedömd vecka 16, 32, 52, 68, 84 och 104
|
Samarbetspartners och utredare
Sponsor
Samarbetspartners
Utredare
- Studiestol: Mark W Kieran, MD, PhD, Dana-Farber Cancer Institute, Children's Hospital Boston
Publikationer och användbara länkar
Allmänna publikationer
- Gordon LB, Kleinman ME, Miller DT, Neuberg DS, Giobbie-Hurder A, Gerhard-Herman M, Smoot LB, Gordon CM, Cleveland R, Snyder BD, Fligor B, Bishop WR, Statkevich P, Regen A, Sonis A, Riley S, Ploski C, Correia A, Quinn N, Ullrich NJ, Nazarian A, Liang MG, Huh SY, Schwartzman A, Kieran MW. Clinical trial of a farnesyltransferase inhibitor in children with Hutchinson-Gilford progeria syndrome. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012 Oct 9;109(41):16666-71. doi: 10.1073/pnas.1202529109. Epub 2012 Sep 24.
- Gordon LB, Massaro J, D'Agostino RB Sr, Campbell SE, Brazier J, Brown WT, Kleinman ME, Kieran MW; Progeria Clinical Trials Collaborative. Impact of farnesylation inhibitors on survival in Hutchinson-Gilford progeria syndrome. Circulation. 2014 Jul 1;130(1):27-34. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.113.008285. Epub 2014 May 2.
- Cleveland RH, Gordon LB, Kleinman ME, Miller DT, Gordon CM, Snyder BD, Nazarian A, Giobbie-Hurder A, Neuberg D, Kieran MW. A prospective study of radiographic manifestations in Hutchinson-Gilford progeria syndrome. Pediatr Radiol. 2012 Sep;42(9):1089-98. doi: 10.1007/s00247-012-2423-1. Epub 2012 Jul 1.
- Ullrich NJ, Silvera VM, Campbell SE, Gordon LB. Craniofacial abnormalities in Hutchinson-Gilford progeria syndrome. AJNR Am J Neuroradiol. 2012 Sep;33(8):1512-8. doi: 10.3174/ajnr.A3088. Epub 2012 Mar 29.
- Silvera VM, Gordon LB, Orbach DB, Campbell SE, Machan JT, Ullrich NJ. Imaging characteristics of cerebrovascular arteriopathy and stroke in Hutchinson-Gilford progeria syndrome. AJNR Am J Neuroradiol. 2013 May;34(5):1091-7. doi: 10.3174/ajnr.A3341. Epub 2012 Nov 22.
- Ullrich NJ, Kieran MW, Miller DT, Gordon LB, Cho YJ, Silvera VM, Giobbie-Hurder A, Neuberg D, Kleinman ME. Neurologic features of Hutchinson-Gilford progeria syndrome after lonafarnib treatment. Neurology. 2013 Jul 30;81(5):427-30. doi: 10.1212/WNL.0b013e31829d85c0. Epub 2013 Jun 28.
- Gerhard-Herman M, Smoot LB, Wake N, Kieran MW, Kleinman ME, Miller DT, Schwartzman A, Giobbie-Hurder A, Neuberg D, Gordon LB. Mechanisms of premature vascular aging in children with Hutchinson-Gilford progeria syndrome. Hypertension. 2012 Jan;59(1):92-7. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.111.180919. Epub 2011 Nov 14.
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart
Primärt slutförande (Faktisk)
Avslutad studie (Faktisk)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Uppskatta)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Nyckelord
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
Andra studie-ID-nummer
- 07-01-007
- P05009 (Annan identifierare: Schering-Plough)
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .
Kliniska prövningar på Lonafarnib
-
Pediatric Brain Tumor ConsortiumNational Cancer Institute (NCI)AvslutadTumörer i hjärnan och centrala nervsystemetFörenta staterna
-
Merck Sharp & Dohme LLCAvslutadMetastaser, Neoplasm | Karcinom, icke-småcellig lunga
-
European Organisation for Research and Treatment...OkändTumörer i hjärnan och centrala nervsystemetSchweiz, Frankrike
-
Eiger BioPharmaceuticalsGodkänd för marknadsföring
-
Boston Children's HospitalAnmälan via inbjudan
-
M.D. Anderson Cancer CenterAvslutadMyelogen leukemi, kroniskFörenta staterna
-
George SledgeHoosier Cancer Research Network; Schering-PloughAvslutad
-
European Organisation for Research and Treatment...AvslutadBlåscancer | Övergångscellscancer i njurbäckenet och urinledaren | UrinrörscancerNederländerna
-
National Institute of Diabetes and Digestive and...Avslutad
-
M.D. Anderson Cancer CenterSchering-PloughAvslutadKarcinom, skivepitel | Cancer i huvud och halsFörenta staterna