Denna sida har översatts automatiskt och översättningens korrekthet kan inte garanteras. Vänligen se engelsk version för en källtext.

Fas II-studie av Lonafarnib (en Farnesyltransferashämmare) för Progeria

11 juni 2019 uppdaterad av: Monica E. Kleinman

En öppen dosjusterad fas II-studie av den orala farnesyltransferashämmaren (FTI) Lonafarnib (SCH66336) för patienter med Hutchinson-Gilfords progeriasyndrom (HGPS) och progeroid aminopatier

Detta är en öppen dosjusterad fas II-studie av den orala farnesyltransferashämmaren (FTI) lonafarnib (SCH66336) för patienter med HGPS och progeroida laminopatier.

Studieöversikt

Status

Avslutad

Intervention / Behandling

Detaljerad beskrivning

Hutchinson-Gilfords progeriasyndrom (HGPS) är en sällsynt "för tidigt åldrande" sjukdom där alla barn dör vid en genomsnittlig ålder av tretton år (intervall 8-20 år) av svår åderförkalkning som leder till stroke och hjärtinfarkt. Det är en multisystemsjukdom med objektiva kliniska markörer för sjukdomsprogression. Dessa inkluderar avvikelser i tillväxt och kroppssammansättning, bentäthet, ledfunktion, endokrin funktion, alopeci och vaskulär sjukdom. Det finns ingen effektiv terapi för någon av de progressiva och skadliga aspekterna av denna sjukdom.

Gendefekten som orsakar HGPS och de flesta progeroid-laminopatier har identifierats som en mutation i genen LMNA, som kodar för det nukleära proteinet lamin A. Lamin A uttrycks normalt av de flesta differentierade celler och kräver posttranslationell farnesylering för att införlivas i kärnmembranet. Den lamin A C-terminala peptiden, inklusive farnesylgruppen, klyvs därefter, och moget lamin A blir en framträdande komponent av den nukleära ställningen precis inuti kärnmembranet, vilket påverkar nukleär struktur och funktion.

I de flesta fall är HGPS en sporadisk autosomal dominant sjukdom som orsakas av en enda basförändring (hädanefter betecknad som G608G) i LMNA-genen, som skapar ett kryptiskt splitsningsställe som ger upphov till en förändrad lamin A-proteinprodukt i vilken 50 aminosyror raderas . Den defekta proteinprodukten i HGPS (hädanefter progerin) saknar klyvningsstället för avlägsnande av den C-terminala farnesylerade peptiden och producerar sannolikt sjukdom via dominerande negativa effekter på kärnstrukturen och funktionen hos olika celltyper som uttrycker lamin A. De flesta andra progeroider Laminopatier orsakas av olika mutationer i LMNA-genen, som också sedan skapar onormalt fungerande lamin A.

Lonafarnib är en farnesyltransferashämmare som blockerar den posttranslationella farnesyleringen av prelamin A och andra proteiner som är mål för farnesylering. Farnesylering är väsentlig för funktionen av både mutanta och icke-mutanta lamin A-proteiner, inklusive progerin. Därför är farnesyltransferashämmare idealiska kandidater för behandling av HGPS, som orsakas av ett protein (progerin) som sannolikt är beroende av att bära en farnesylgrupp för att utföra dess avvikande funktioner.

Både cellodlings- och musmodellstudier av HGPS visar förbättrad fenotyp efter exponering för FTI. In vitro förhindrar exponering av HGPS-hudfibroblaster och progerintransfekterade HeLa-celler för FTI, inklusive lonafarnib, preprogerin från att interkaleras i kärnmembranet där det normalt fungerar, och eliminerar nukleär deformitet. In vivo visar tre Progeria-liknande musmodeller inga märkbara tecken på toxicitet efter FTI-administrering. I alla dessa tre modeller är sjukdomen signifikant reducerad jämfört med åldersmatchade kontroller efter oral administrering av FTI.

Vi föreslår att kliniska egenskaper hos HGPS kan förbättras eller vändas genom att blockera posttranslationell farnesylering genom att behandla patienter med lonafarnib. Vi antar att en minskning av mängden funktionellt progerin eller, i fallet med andra progeroid-laminopatier, andra onormala laminproteiner, kommer att förbättra sjukdomstecken, symtom och resultat. Vi antar också att toxicitetsprofilen för FTI-hämning med lonafarnib kommer att likna den som observerats hos barn med maligna hjärntumörer som behandlats med föreningen.

Studietyp

Interventionell

Inskrivning (Faktisk)

29

Fas

  • Fas 2

Kontakter och platser

Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.

Studieorter

    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Förenta staterna, 02115
        • Children's Hospital Boston

Deltagandekriterier

Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.

Urvalskriterier

Åldrar som är berättigade till studier

1 år och äldre (Barn, Vuxen, Äldre vuxen)

Tar emot friska volontärer

Nej

Kön som är behöriga för studier

Allt

Beskrivning

Inklusionskriterier:

  • Alla patienter måste ha bekräftande mutationsanalys som visar G608G-mutation i lamin A-genen.
  • Patienter med progeroid laminopatier, som visar kliniska tecken på Progeria men med andra bekräftade mutationer i LMNA kommer att vara berättigade till behandling. Denna population kommer att analyseras separat från de med de klassiska mutationerna.
  • Patienter måste vara villiga och kunna komma till Boston för lämpliga studier och undersökningar ungefär en gång var fjärde månad.
  • Patienterna måste ha minst ett års viktdata tillgänglig, med fem datapunkter eller fler, var och en åtskilda av en månad eller mer under en ettårsperiod och godkännande av studiegruppen.
  • APC (ANC + band + monocyter = APC) > 1 000/ml, blodplättar > 75 000/ml (transfusionsoberoende); Hemoglobin >9g/dl.
  • kreatinin mindre än eller lika med 1,5 gånger normalt för ålder eller GFR > 70 ml/min/1,73m2.
  • bilirubin mindre än eller lika med 1,5 x den övre normalgränsen för ålder; SGPT (ALT) < och SGOT (ASAT) < 5 x normalintervall för ålder.
  • PT/PTT < 120 % övre gräns för normalt ELLER PI-godkännande.
  • Ingen uppenbar njur-, lever-, lungsjukdom eller immunstörning.
  • Patienter som tar tillväxthormon när de går in i studien måste ha viktmått före behandlingen medan de tar tillväxthormon som specificeras ovan. Dessutom måste patienterna fortsätta på tillväxthormonbehandling under hela den aktuella kliniska prövningen. Patienter som går in i prövningen som inte använder tillväxthormon måste hålla sig borta från tillväxthormon under hela sitt deltagande.
  • Undertecknat informerat samtycke enligt institutionella riktlinjer måste erhållas och patienten måste påbörja behandlingen inom tjugoåtta (28) dagar.

Exklusions kriterier:

  • Patienten får inte få någon annan experimentell läkemedelsbehandling.
  • Patienter får inte ta mediciner som signifikant påverkar metabolismen av lonafarnib.
  • Patienter som har känd eller misstänkt överkänslighet mot något av hjälpämnena som ingår i formuleringen ska inte behandlas.
  • Patienter får inte vara gravida eller amma. Kvinnliga patienter i fertil ålder måste ha negativt serum- eller uringraviditetstest. Manliga och kvinnliga patienter med reproduktionspotential måste gå med på att använda en medicinskt accepterad form av preventivmedel under studien och upp till 10 veckor efter behandling. Det är tillåtet för kvinnliga patienter att ta orala preventivmedel eller andra hormonella metoder medan de får behandling med lonafarnib.

Studieplan

Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.

Hur är studien utformad?

Designdetaljer

  • Primärt syfte: Behandling
  • Tilldelning: N/A
  • Interventionsmodell: Enskild gruppuppgift
  • Maskning: Ingen (Open Label)

Vapen och interventioner

Deltagargrupp / Arm
Intervention / Behandling
Experimentell: Lonafarnib
Alla försökspersoner påbörjade oral Lonafarnib två gånger dagligen med en dos på 115 mg/m2 och eskalerade till 150 mg/m2. Två försökspersoner eskalerade till 115 mg/m2 efter toxicitet.
Lonafarnib kommer att tas oralt, två gånger per dag, av alla patienter som ingår i denna studie. Läkemedlet levereras till patienter i kapselform och för patienter som inte kan svälja piller kan läkemedlet lösas i lösning. Varje patient kommer att påbörja behandling med lonafarnib med en dos på 115 mg/kg. Studien gör det möjligt för patienter att få en dosökning (upp till 150 mg/kg) om läkemedlet tolereras väl. Varje patient som registreras i denna studie kommer att genomgå två års behandling med lonafarnib.
Andra namn:
  • SCH66336

Vad mäter studien?

Primära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Andel deltagare med framgångsrik viktökning
Tidsram: Bedömd vecka 16, 32, 52, 68, 84 och 104

Aktiviteten utvärderades genom att bestämma förändringen i viktökningshastigheten under två år från baslinjen (fastställd före behandling för varje patient).

Primär resultatframgång var fördefinierad som en 50 % ökning jämfört med före behandling av beräknad årlig viktökning, eller förändring från viktminskning före behandling till statistiskt signifikant viktökning under studien.

Bedömd vecka 16, 32, 52, 68, 84 och 104

Samarbetspartners och utredare

Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.

Samarbetspartners

Utredare

  • Studiestol: Mark W Kieran, MD, PhD, Dana-Farber Cancer Institute, Children's Hospital Boston

Publikationer och användbara länkar

Den som ansvarar för att lägga in information om studien tillhandahåller frivilligt dessa publikationer. Dessa kan handla om allt som har med studien att göra.

Allmänna publikationer

Studieavstämningsdatum

Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.

Studera stora datum

Studiestart

1 maj 2007

Primärt slutförande (Faktisk)

1 oktober 2009

Avslutad studie (Faktisk)

1 oktober 2009

Studieregistreringsdatum

Först inskickad

22 januari 2007

Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna

22 januari 2007

Första postat (Uppskatta)

23 januari 2007

Uppdateringar av studier

Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)

25 juni 2019

Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna

11 juni 2019

Senast verifierad

1 juni 2019

Mer information

Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .

Kliniska prövningar på Lonafarnib

Prenumerera