Fase II-studie av Lonafarnib (en Farnesyltransferase-hemmer) for Progeria

Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome (HGPS) er en sjelden "for tidlig aldring" sykdom der alle barn dør i en gjennomsnittsalder på tretten år (fra 8-20 år) av alvorlig åreforkalkning som fører til hjerneslag og hjerteinfarkt. Det er en multisystemsykdom med objektive kliniske markører for sykdomsprogresjon. Disse inkluderer abnormiteter i vekst og kroppssammensetning, beinmineraltetthet, leddfunksjon, endokrin funksjon, alopecia og vaskulær sykdom. Det finnes ingen effektiv terapi for noen av de progressive og skadelige aspektene ved denne lidelsen.

Gendefekten som forårsaker HGPS og de fleste progeroid-laminopatier har blitt identifisert som en mutasjon i genet LMNA, som koder for kjerneproteinet lamin A. Lamin A uttrykkes normalt av de fleste differensierte celler, og krever posttranslasjonell farnesylering for å inkorporeres i kjernemembranen. Det lamin A C-terminale peptidet, inkludert farnesylgruppen, spaltes deretter, og modent lamin A blir en fremtredende komponent av kjernefysisk stillaset rett internt i kjernemembranen, og påvirker kjernefysisk struktur og funksjon.

I de fleste tilfeller er HGPS en sporadisk autosomal dominant sykdom forårsaket av en enkelt baseendring (heretter betegnet som G608G) i LMNA-genet, som skaper et kryptisk spleisested som gir opphav til et endret lamin A-proteinprodukt der 50 aminosyrer er slettet . Det defekte proteinproduktet i HGPS (heretter progerin) mangler spaltningsstedet for fjerning av det C-terminale farnesylerte peptidet, og produserer sannsynligvis sykdom via dominerende negative effekter på den nukleære strukturen og funksjonen til ulike celletyper som uttrykker lamin A. De fleste andre progeroider Laminopatier er forårsaket av ulike mutasjoner i LMNA-genet, som også senere skaper unormalt fungerende lamin A.

Lonafarnib er en farnesyltransferasehemmer som blokkerer post-translasjonell farnesylering av prelamin A og andre proteiner som er mål for farnesylering. Farnesylering er avgjørende for funksjonen til både mutante og ikke-mutante lamin A-proteiner, inkludert progerin. Derfor er farnesyltransferasehemmere ideelle kandidater for behandling av HGPS, som er forårsaket av et protein (progerin) som sannsynligvis er avhengig av å bære en farnesylgruppe for å utføre dens avvikende funksjoner.

Både cellekultur- og musemodellstudier av HGPS viser forbedret fenotype etter eksponering for FTI. In vitro forhindrer eksponering av HGPS-hudfibroblaster og progerin-transfekterte HeLa-celler for FTIer, inkludert lonafarnib, preprogerin fra å interkalere inn i kjernemembranen der det normalt fungerer, og eliminerer nukleær deformitet. In vivo viser tre Progeria-lignende musemodeller ingen merkbare tegn på toksisitet etter FTI-administrasjon. I alle disse tre modellene er sykdom betydelig redusert sammenlignet med alderstilpassede kontroller etter oral administrering av FTI.

Vi foreslår at kliniske trekk ved HGPS kan forbedres eller reverseres ved å blokkere posttranslasjonell farnesylering via behandling av pasienter med lonafarnib. Vi antar at reduksjon av mengden funksjonelt progerin eller, i tilfelle av andre progeroid laminopatier, andre unormale laminproteiner, vil forbedre sykdomstegn, symptomer og utfall. Vi antar også at toksisitetsprofilen til FTI-hemming ved bruk av lonafarnib vil være lik den som er observert hos barn med ondartede hjernesvulster behandlet med forbindelsen.