Ensayo de fase II de lonafarnib (un inhibidor de la farnesiltransferasa) para la progeria

El síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS) es una enfermedad rara de "envejecimiento prematuro" en la que todos los niños mueren a una edad promedio de trece años (rango 8-20 años) de aterosclerosis severa que conduce a accidentes cerebrovasculares y ataques cardíacos. Es una enfermedad multisistémica con marcadores clínicos objetivos para la progresión de la enfermedad. Estos incluyen anomalías en el crecimiento y la composición corporal, la densidad mineral ósea, la función articular, la función endocrina, la alopecia y la enfermedad vascular. No existe una terapia eficaz para ninguno de los aspectos progresivos y nocivos de este trastorno.

El defecto genético que causa HGPS y la mayoría de las laminopatías progeroides se identificó como una mutación en el gen LMNA, que codifica la proteína nuclear lamina A. La lámina A normalmente se expresa en la mayoría de las células diferenciadas y requiere farnesilación postraduccional para incorporarse a la membrana nuclear. El péptido C-terminal de la lamina A, incluido el grupo farnesilo, se escinde posteriormente, y la lamina A madura se convierte en un componente prominente del andamiaje nuclear justo en el interior de la membrana nuclear, lo que afecta la estructura y la función nucleares.

En la mayoría de los casos, HGPS es una enfermedad autosómica dominante esporádica causada por una alteración de una sola base (denominada en adelante G608G) en el gen LMNA, que crea un sitio de empalme críptico que da lugar a un producto de proteína lamina A alterado en el que se eliminan 50 aminoácidos. . El producto de proteína defectuosa en HGPS (en adelante, progerina) carece del sitio de escisión para la eliminación del péptido farnesilado C-terminal y probablemente produce enfermedad a través de efectos negativos dominantes en la estructura nuclear y la función de varios tipos de células que expresan lamina A. La mayoría de los otros progeroides Las laminopatías son causadas por varias mutaciones en el gen LMNA, que posteriormente también crea una lámina A que funciona de manera anormal.

Lonafarnib es un inhibidor de la farnesiltransferasa que bloquea la farnesilación postraduccional de la prelamina A y otras proteínas que son objetivos de la farnesilación. La farnesilación es esencial para la función de las proteínas lamina A mutantes y no mutantes, incluida la progerina. Por lo tanto, los inhibidores de farnesiltransferasa son candidatos ideales para el tratamiento de HGPS, que es causado por una proteína (progerina) que probablemente depende de llevar un grupo farnesilo para ejecutar sus funciones aberrantes.

Tanto los cultivos celulares como los estudios de modelo de ratón de HGPS demuestran un fenotipo mejorado después de la exposición a FTI. In vitro, la exposición de fibroblastos de piel HGPS y células HeLa transfectadas con progerina a FTI, incluido lonafarnib, evita que la preprogerina se intercale en la membrana nuclear donde funciona normalmente y elimina la deformidad nuclear. In vivo, tres modelos de ratones similares a Progeria no muestran signos apreciables de toxicidad después de la administración de FTI. En estos tres modelos, la enfermedad se reduce significativamente en comparación con los controles de la misma edad después de la administración oral de FTI.

Proponemos que las características clínicas de HGPS se pueden mejorar o revertir bloqueando la farnesilación postraduccional mediante el tratamiento de pacientes con lonafarnib. Presumimos que la reducción de la cantidad de progerina funcional o, en el caso de otras laminopatías progeroides, otras proteínas laminas anormales, mejorará los signos, síntomas y resultados de la enfermedad. También planteamos la hipótesis de que el perfil de toxicidad de la inhibición de FTI con lonafarnib será similar al observado en niños con tumores cerebrales malignos tratados con el compuesto.