Studio di fase II di Lonafarnib (un inibitore della farnesiltransferasi) per la progeria

La sindrome di Hutchinson-Gilford Progeria (HGPS) è una rara malattia di "invecchiamento precoce" in cui tutti i bambini muoiono a un'età media di tredici anni (range 8-20 anni) di grave aterosclerosi che porta a ictus e attacchi di cuore. È una malattia multisistemica con marcatori clinici oggettivi per la progressione della malattia. Questi includono anomalie nella crescita e nella composizione corporea, densità minerale ossea, funzione articolare, funzione endocrina, alopecia e malattie vascolari. Non esiste una terapia efficace per nessuno degli aspetti progressivi e deleteri di questo disturbo.

Il difetto genetico che causa l'HGPS e la maggior parte delle laminopatie progeroidi è stato identificato come una mutazione nel gene LMNA, che codifica per la proteina nucleare lamina A. La lamina A è normalmente espressa dalla maggior parte delle cellule differenziate e richiede la farnesilazione post-traduzionale per essere incorporata nella membrana nucleare. Il peptide C-terminale della lamina A, compreso il gruppo farnesile, viene successivamente scisso e la lamina A matura diventa un componente prominente dell'impalcatura nucleare appena interna alla membrana nucleare, influenzando la struttura e la funzione nucleare.

Nella maggior parte dei casi, l'HGPS è una malattia autosomica dominante sporadica causata da un'alterazione di una singola base (d'ora in poi designata come G608G) nel gene LMNA, che crea un sito di splicing criptico dando origine a un prodotto proteico della lamina A alterato in cui vengono eliminati 50 aminoacidi . Il prodotto proteico difettoso in HGPS (d'ora in poi progerina) manca del sito di scissione per la rimozione del peptide farnesilato C-terminale e probabilmente produce la malattia attraverso effetti negativi dominanti sulla struttura nucleare e sulla funzione di vari tipi di cellule che esprimono la lamina A. La maggior parte degli altri progeroidi le laminopatie sono causate da varie mutazioni nel gene LMNA, che successivamente crea anche lamine A funzionanti in modo anomalo.

Lonafarnib è un inibitore della farnesiltransferasi che blocca la farnesilazione post-traduzionale della prelamina A e di altre proteine ​​bersaglio della farnesilazione. La farnesilazione è essenziale per la funzione delle proteine ​​lamina A sia mutanti che non mutanti, inclusa la progerina. Pertanto, gli inibitori della farnesiltransferasi sono candidati ideali per il trattamento dell'HGPS, che è causato da una proteina (progerina) che probabilmente dipende dal trasporto di un gruppo farnesilico per svolgere le sue funzioni aberranti.

Sia la coltura cellulare che gli studi sui modelli murini di HGPS dimostrano un miglioramento del fenotipo dopo l'esposizione a FTI. In vitro, l'esposizione di fibroblasti cutanei HGPS e cellule HeLa trasfettate con progerina a FTI, incluso lonafarnib, impedisce alla preprogerina di intercalarsi nella membrana nucleare dove funziona normalmente ed elimina la deformità nucleare. In vivo, tre modelli murini simili a Progeria non mostrano segni apprezzabili di tossicità dopo la somministrazione di FTI. In tutti e tre questi modelli, la malattia è significativamente ridotta rispetto ai controlli di pari età dopo la somministrazione orale di FTI.

Proponiamo che le caratteristiche cliniche dell'HGPS possano essere migliorate o invertite bloccando la farnesilazione post-traduzionale attraverso il trattamento dei pazienti con lonafarnib. Ipotizziamo che la riduzione della quantità di progerina funzionale o, nel caso di altre laminopatie progeroidi, di altre proteine ​​laminari anormali, migliorerà i segni, i sintomi e l'esito della malattia. Ipotizziamo inoltre che il profilo di tossicità dell'inibizione di FTI utilizzando lonafarnib sarà simile a quello osservato nei bambini con tumori cerebrali maligni trattati con il composto.