Испытание фазы II лонафарниба (ингибитора фарнезилтрансферазы) для лечения прогерии

Синдром Хатчинсона-Гилфорда Прогерия (СГПС) — редкое заболевание «преждевременного старения», при котором все дети умирают в среднем в возрасте тринадцати лет (от 8 до 20 лет) от тяжелого атеросклероза, приводящего к инсультам и сердечным приступам. Это полисистемное заболевание с объективными клиническими маркерами прогрессирования заболевания. К ним относятся аномалии роста и состава тела, минеральной плотности костей, функции суставов, эндокринной функции, алопеция и сосудистые заболевания. Не существует эффективного лечения любого из прогрессирующих и вредных аспектов этого расстройства.

Дефект гена, вызывающий HGPS и большинство прогероидных ламинопатий, был идентифицирован как мутация в гене LMNA, кодирующем ядерный белок ламин А. Ламин А обычно экспрессируется большинством дифференцированных клеток и требует посттрансляционного фарнезилирования для включения в ядерную мембрану. С-концевой пептид ламина А, включая фарнезильную группу, впоследствии расщепляется, и зрелый ламин А становится заметным компонентом ядерного каркаса непосредственно внутри ядерной мембраны, влияя на структуру и функцию ядра.

В большинстве случаев HGPS является спорадическим аутосомно-доминантным заболеванием, вызванным изменением одного основания (далее обозначаемого как G608G) в гене LMNA, которое создает криптический сайт сплайсинга, приводящий к измененному продукту белка ламина А, в котором удалены 50 аминокислот. . Дефектный белковый продукт в HGPS (далее прогерин) не имеет сайта расщепления для удаления С-концевого фарнезилированного пептида и, вероятно, вызывает заболевание за счет доминантного негативного воздействия на структуру ядра и функцию различных типов клеток, которые экспрессируют ламин А. Большинство других прогероидов ламинопатии вызываются различными мутациями гена LMNA, которые впоследствии также создают аномально функционирующий ламин А.

Лонафарниб является ингибитором фарнезилтрансферазы, который блокирует посттрансляционное фарнезилирование преламина А и других белков, являющихся мишенями для фарнезилирования. Фарнезилирование необходимо для функции как мутантных, так и немутантных белков ламина А, включая прогерин. Следовательно, ингибиторы фарнезилтрансферазы являются идеальными кандидатами для лечения HGPS, вызванного белком (прогерином), который, вероятно, зависит от переноса фарнезильной группы для выполнения своих аберрантных функций.

Исследования HGPS как на клеточной культуре, так и на мышиной модели демонстрируют улучшение фенотипа после воздействия FTI. In vitro воздействие FTI, включая лонафарниб, на фибробласты кожи HGPS и трансфицированные прогерином клетки HeLa предотвращает интеркалирование препрогерина в ядерную мембрану, где он обычно функционирует, и устраняет деформацию ядра. In vivo три мышиные модели с прогерией не проявляют заметных признаков токсичности после введения FTI. Во всех трех из этих моделей заболевание значительно снижается по сравнению с контрольной группой того же возраста после перорального введения FTI.

Мы предполагаем, что клинические признаки HGPS можно улучшить или обратить вспять, блокируя посттрансляционное фарнезилирование путем лечения пациентов лонафарнибом. Мы предполагаем, что уменьшение количества функционального прогерина или, в случае других прогероидных ламинопатий, других аномальных ламиновых белков улучшит признаки, симптомы и исход болезни. Мы также предполагаем, что профиль токсичности ингибирования FTI с использованием лонафарниба будет подобен тому, который наблюдается у детей со злокачественными опухолями головного мозга, получавших это соединение.