Phase-II-Studie mit Lonafarnib (einem Farnesyltransferase-Inhibitor) für Progeria

Das Hutchinson-Gilford-Progerie-Syndrom (HGPS) ist eine seltene „vorzeitige Alterungskrankheit“, bei der alle Kinder im Durchschnittsalter von dreizehn Jahren (zwischen 8 und 20 Jahren) an schwerer Atherosklerose sterben, die zu Schlaganfällen und Herzinfarkten führt. Es handelt sich um eine Multisystemerkrankung mit objektiven klinischen Markern für den Krankheitsverlauf. Dazu gehören Anomalien des Wachstums und der Körperzusammensetzung, der Knochenmineraldichte, der Gelenkfunktion, der endokrinen Funktion, Alopezie und Gefäßerkrankungen. Es gibt keine wirksame Therapie für einen der fortschreitenden und schädlichen Aspekte dieser Erkrankung.

Der Gendefekt, der HGPS und die meisten progeroiden Laminopathien verursacht, wurde als Mutation im Gen LMNA identifiziert, das für das Kernprotein Lamin A kodiert. Lamin A wird normalerweise von den meisten differenzierten Zellen exprimiert und erfordert eine posttranslationale Farnesylierung, um in die Kernmembran eingebaut zu werden. Das C-terminale Peptid von Lamin A, einschließlich der Farnesylgruppe, wird anschließend gespalten, und reifes Lamin A wird zu einer herausragenden Komponente des Kerngerüsts direkt innerhalb der Kernmembran, was die Kernstruktur und -funktion beeinflusst.

In den meisten Fällen ist HGPS eine sporadische autosomal dominante Erkrankung, die durch eine einzelne Basenveränderung (im Folgenden als G608G bezeichnet) im LMNA-Gen verursacht wird, die eine kryptische Spleißstelle erzeugt, die zu einem veränderten Lamin A-Proteinprodukt führt, in dem 50 Aminosäuren deletiert sind . Dem defekten Proteinprodukt in HGPS (im Folgenden Progerin) fehlt die Spaltstelle für die Entfernung des C-terminalen farnesylierten Peptids und es verursacht wahrscheinlich Krankheiten durch dominante negative Auswirkungen auf die Kernstruktur und -funktion verschiedener Zelltypen, die Lamin A exprimieren. Die meisten anderen Progeroide Laminopathien werden durch verschiedene Mutationen im LMNA-Gen verursacht, die auch später ein abnormal funktionierendes Lamin A erzeugen.

Lonafarnib ist ein Farnesyltransferase-Inhibitor, der die posttranslationale Farnesylierung von Prelamin A und anderen Proteinen blockiert, die Ziele für die Farnesylierung sind. Die Farnesylierung ist für die Funktion von sowohl mutierten als auch nicht-mutierten Lamin-A-Proteinen, einschließlich Progerin, essentiell. Daher sind Farnesyltransferase-Inhibitoren ideale Kandidaten für die Behandlung von HGPS, das durch ein Protein (Progerin) verursacht wird, das wahrscheinlich darauf angewiesen ist, eine Farnesylgruppe zu tragen, um seine abweichenden Funktionen auszuführen.

Sowohl Zellkultur- als auch Mausmodellstudien von HGPS zeigen einen verbesserten Phänotyp nach Exposition gegenüber FTI. In vitro verhindert die Exposition von HGPS-Hautfibroblasten und Progerin-transfizierten HeLa-Zellen gegenüber FTIs, einschließlich Lonafarnib, die Interkalation von Preprogerin in die Kernmembran, wo es normalerweise wirkt, und eliminiert Kernverformungen. In vivo zeigen drei Progeria-ähnliche Mausmodelle nach FTI-Verabreichung keine nennenswerten Anzeichen von Toxizität. In allen drei dieser Modelle wird die Krankheit im Vergleich zu gleichaltrigen Kontrollen nach oraler Verabreichung von FTI signifikant reduziert.

Wir schlagen vor, dass die klinischen Merkmale von HGPS verbessert oder rückgängig gemacht werden können, indem die posttranslationale Farnesylierung durch die Behandlung von Patienten mit Lonafarnib blockiert wird. Wir gehen davon aus, dass die Verringerung der Menge an funktionellem Progerin oder, im Fall anderer progeroider Laminopathien, anderer abnormaler Laminproteine, die Krankheitszeichen, Symptome und den Ausgang verbessert. Wir nehmen auch an, dass das Toxizitätsprofil der FTI-Hemmung unter Verwendung von Lonafarnib ähnlich dem ist, das bei Kindern mit bösartigen Hirntumoren beobachtet wird, die mit der Verbindung behandelt werden.