Lonafarnibin (farnesyylitransferaasin estäjä) vaiheen II koe Progerialle

Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome (HGPS) on harvinainen "ennenaikaisen ikääntymisen" sairaus, jossa kaikki lapset kuolevat keskimäärin 13 vuoden iässä (vaihteluväli 8-20 vuotta) vakavaan aivohalvauksiin ja sydänkohtauksiin johtavaan ateroskleroosiin. Se on monisysteeminen sairaus, jolla on objektiiviset kliiniset markkerit taudin etenemiselle. Näitä ovat kasvun ja kehon koostumuksen poikkeavuudet, luun mineraalitiheys, nivelten toiminta, hormonitoiminta, hiustenlähtö ja verisuonisairaudet. Tämän häiriön eteneville ja haitallisille puolille ei ole tehokasta hoitoa.

Geenivika, joka aiheuttaa HGPS:n ja useimmat progeroidiset laminopatiat, on tunnistettu mutaatioksi LMNA-geenissä, joka koodaa tumaproteiinilamiinia A. Lamin A:ta ilmentävät normaalisti useimmat erilaistuneet solut, ja se vaatii translaation jälkeistä farnesylaatiota liittyäkseen tumakalvoon. Lamin A C-terminaalinen peptidi, mukaan lukien farnesyyliryhmä, lohkeaa myöhemmin, ja kypsästä laminaatista A tulee näkyvä osa ydintelineessä juuri ydinkalvon sisällä, mikä vaikuttaa tuman rakenteeseen ja toimintaan.

Useimmissa tapauksissa HGPS on satunnainen autosomaalinen dominantti sairaus, jonka aiheuttaa yksi emäsmuutos (tästä lähtien G608G) LMNA-geenissä, joka luo kryptisen silmukointikohdan, joka aiheuttaa muuttuneen A-laminin proteiinituotteen, josta 50 aminohappoa on deletoitu. . HGPS:n viallisesta proteiinituotteesta (tästä eteenpäin progeriini) puuttuu katkaisukohta C-terminaalisen farnesyloidun peptidin poistamiseksi, ja se aiheuttaa todennäköisesti sairauden hallitsevien negatiivisten vaikutusten kautta erilaisten A-lamiinia ilmentävien solutyyppien tuman rakenteeseen ja toimintaan. Useimmat muut progeroidit laminopatiat johtuvat erilaisista LMNA-geenin mutaatioista, jotka myös myöhemmin muodostavat epänormaalisti toimivaa laminaattia A.

Lonafarnibi on farnesyylitransferaasi-inhibiittori, joka estää prelamiini A:n ja muiden farnesylaation kohteina olevien proteiinien translaation jälkeisen farnesylaation. Farnesylaatio on välttämätön sekä mutanttien että ei-mutanttien A-proteiinien, mukaan lukien progeriinin, toiminnalle. Siksi farnesyylitransferaasi-inhibiittorit ovat ihanteellisia ehdokkaita HGPS:n hoitoon, jonka aiheuttaa proteiini (progeriini), joka todennäköisesti riippuu farnesyyliryhmän kuljettamisesta poikkeavien toimintojensa suorittamiseksi.

Sekä HGPS:n soluviljely- että hiirimallitutkimukset osoittavat parantuneen fenotyypin FTI-altistuksen jälkeen. In vitro HGPS-ihon fibroblastien ja progeriinilla transfektoitujen HeLa-solujen altistuminen FTI:ille, mukaan lukien lonafarnibille, estää preprogeriinia interkaloitumasta tumakalvoon, jossa se normaalisti toimii, ja eliminoi tuman epämuodostumisen. In vivo kolmessa Progerian kaltaisessa hiirimallissa ei ole havaittavissa havaittavia toksisuuden merkkejä FTI:n antamisen jälkeen. Kaikissa kolmessa näissä malleissa sairaus on merkittävästi vähentynyt verrattuna iän mukaisiin kontrolleihin FTI:n oraalisen antamisen jälkeen.

Ehdotamme, että HGPS:n kliinisiä piirteitä voidaan parantaa tai kääntää estämällä posttranslationaalinen farnesylaatio hoitamalla potilaita lonafarnibilla. Oletamme, että toiminnallisen progeriinin tai muiden progeroidisten laminopatioiden tapauksessa muiden epänormaalien laminoproteiinien määrän vähentäminen parantaa sairauden merkkejä, oireita ja lopputulosta. Oletamme myös, että lonafarnibia käytettäessä FTI-estämisen toksisuusprofiili on samanlainen kuin yhdisteellä hoidetuilla lapsilla, joilla on pahanlaatuisia aivokasvaimia.