Fáze II studie lonafarnibu (inhibitor farnesyltransferázy) pro progerii

Hutchinson-Gilfordův syndrom progerie (HGPS) je vzácné onemocnění „předčasného stárnutí“, při kterém všechny děti umírají v průměrném věku třinácti let (rozmezí 8–20 let) na těžkou aterosklerózu vedoucí k mrtvici a infarktu. Jde o multisystémové onemocnění s objektivními klinickými markery progrese onemocnění. Patří mezi ně abnormality v růstu a složení těla, minerální hustota kostí, funkce kloubů, endokrinní funkce, alopecie a vaskulární onemocnění. Neexistuje žádná účinná terapie pro jakýkoli z progresivních a škodlivých aspektů této poruchy.

Genový defekt způsobující HGPS a většinu progeroidních laminopatií byl identifikován jako mutace v genu LMNA, kódující jaderný protein lamin A. Lamin A je normálně exprimován většinou diferencovaných buněk a vyžaduje posttranslační farnesylaci, aby se začlenil do jaderné membrány. C-koncový peptid laminu A, včetně farnesylové skupiny, je následně odštěpen a zralý lamin A se stává prominentní složkou jaderného skeletu přímo uvnitř jaderné membrány, což ovlivňuje strukturu a funkci jádra.

Ve většině případů je HGPS sporadické autozomálně dominantní onemocnění způsobené změnou jediné báze (dále označované jako G608G) v genu LMNA, která vytváří kryptické sestřihové místo, které vede ke změněnému proteinovému produktu laminu A, ve kterém je deletováno 50 aminokyselin. . Defektní proteinový produkt v HGPS (dále jen progerin) postrádá místo štěpení pro odstranění C-koncového farnesylovaného peptidu a pravděpodobně způsobuje onemocnění prostřednictvím dominantních negativních účinků na jadernou strukturu a funkci různých typů buněk, které exprimují lamin A. Většina ostatních progeroidů laminopatie jsou způsobeny různými mutacemi v genu LMNA, který také následně vytváří abnormálně fungující lamin A.

Lonafarnib je inhibitor farnesyltransferázy, který blokuje posttranslační farnesylaci prelaminu A a dalších proteinů, které jsou cílem farnesylace. Farnesylace je nezbytná pro funkci mutantních i nemutovaných proteinů laminu A, včetně progerinu. Proto jsou inhibitory farnesyltransferázy ideálními kandidáty pro léčbu HGPS, která je způsobena proteinem (progerinem), který pravděpodobně závisí na tom, že nese farnesylovou skupinu, aby vykonávala své aberantní funkce.

Studie HGPS na buněčných kulturách i myších modelech prokazují zlepšený fenotyp po expozici FTI. In vitro vystavení HGPS kožních fibroblastů a progerinem transfekovaných HeLa buněk působení FTI, včetně lonafarnibu, brání preprogerinu v interkalaci do jaderné membrány, kde normálně funguje, a eliminuje deformaci jádra. In vivo tři myší modely podobné Progeria nevykazují žádné patrné známky toxicity po podání FTI. Ve všech třech těchto modelech je onemocnění po perorálním podání FTI významně sníženo ve srovnání s kontrolami odpovídajícího věku.

Navrhujeme, aby klinické rysy HGPS mohly být zlepšeny nebo zvráceny blokováním posttranslační farnesylace prostřednictvím léčby pacientů lonafarnibem. Předpokládáme, že snížení množství funkčního progerinu nebo v případě jiných progeroidních laminopatií jiných abnormálních laminových proteinů zlepší příznaky, symptomy a výsledky onemocnění. Také předpokládáme, že profil toxicity inhibice FTI pomocí lonafarnibu bude podobný profilu pozorovanému u dětí s maligními nádory mozku léčených touto sloučeninou.