Lonafarnib（一种法呢基转移酶抑制剂）治疗早衰症的 II 期试验

Hutchinson-Gilford 早衰综合症 (HGPS) 是一种罕见的“过早衰老”疾病，所有儿童在平均 13 岁（范围 8-20 岁）时死于导致中风和心脏病发作的严重动脉粥样硬化。 它是一种多系统疾病，具有疾病进展的客观临床标志物。 这些包括生长和身体成分、骨矿物质密度、关节功能、内分泌功能、脱发和血管疾病的异常。 对于这种疾病的任何进行性和有害方面，都没有有效的治疗方法。

导致 HGPS 和大多数早老样核纤层蛋白病的基因缺陷已被确定为 LMNA 基因突变，编码核蛋白核纤层蛋白 A。核纤层蛋白 A 通常由大多数分化细胞表达，需要翻译后法尼基化才能掺入核膜。 包括法尼基在内的核纤层蛋白 A C 末端肽随后被切割，成熟的核纤层蛋白 A 成为核膜内部核支架的重要组成部分，影响核结构和功能。

在大多数情况下，HGPS 是一种散发性常染色体显性遗传病，由 LMNA 基因中的单个碱基改变（以下称为 G608G）引起，它会产生一个隐蔽的剪接位点，从而产生改变的核纤层蛋白 A 蛋白产物，其中 50 个氨基酸被删除. HGPS 中有缺陷的蛋白质产物（此后称为早老蛋白）缺乏用于去除 C 末端法尼基化肽的切割位点，并且可能通过对表达核纤层蛋白 A 的各种细胞类型的核结构和功能产生显性负面影响而产生疾病。大多数其他早老类核纤层蛋白病是由 LMNA 基因的各种突变引起的，该基因随后还会产生功能异常的核纤层蛋白 A。

Lonafarnib 是一种法尼基转移酶抑制剂，可阻断 prelamin A 和其他作为法尼基化靶标的蛋白质的翻译后法尼基化。 法尼基化对于突变和非突变核纤层蛋白 A 蛋白（包括早老蛋白）的功能都是必不可少的。 因此，法尼基转移酶抑制剂是治疗 HGPS 的理想候选药物，HGPS 是由一种蛋白质（progerin）引起的，该蛋白质可能依赖于携带法尼基来执行其异常功能。

HGPS 的细胞培养和小鼠模型研究均表明暴露于 FTI 后表型有所改善。 在体外，将 HGPS 皮肤成纤维细胞和转染早老蛋白的 HeLa 细胞暴露于 FTI（包括罗那法尼）可防止早老蛋白嵌入其正常功能的核膜中，并消除核畸形。 在体内，三种早衰样小鼠模型在 FTI 给药后未显示明显的毒性迹象。 在所有这三种模型中，与年龄匹配的对照组相比，口服 FTI 后疾病显着减少。

我们提出，通过用罗那法尼治疗患者来阻断翻译后法尼基化，可以改善或逆转 HGPS 的临床特征。 我们假设减少功能性早老蛋白的数量，或者在其他早老样核纤层蛋白病的情况下，减少其他异常核纤层蛋白的数量，将改善疾病体征、症状和结果。 我们还假设使用 lonafarnib 抑制 FTI 的毒性特征将类似于在用该化合物治疗的恶性脑肿瘤儿童中观察到的毒性特征。