Progeria에 대한 Lonafarnib(파네실트랜스퍼라제 억제제)의 II상 시험

Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome(HGPS)은 모든 어린이가 평균 13세(범위 8-20세)의 심각한 죽상동맥경화증으로 인해 뇌졸중과 심장마비로 사망하는 희귀한 "조기 노화" 질환입니다. 질병 진행에 대한 객관적인 임상 마커가 있는 다중 시스템 질병입니다. 여기에는 성장 및 체성분의 이상, 골밀도, 관절 기능, 내분비 기능, 탈모증 및 혈관 질환이 포함됩니다. 이 장애의 진행성 및 해로운 측면에 대한 효과적인 치료법은 없습니다.

HGPS 및 대부분의 progeroid laminopathy를 일으키는 유전자 결함은 핵 단백질 lamin A를 암호화하는 유전자 LMNA의 돌연변이로 확인되었습니다. Lamin A는 일반적으로 대부분의 분화된 세포에서 발현되며 핵막에 통합하기 위해 번역 후 파네실화를 필요로 합니다. 파르네실 그룹을 포함하는 라민 A C-말단 펩타이드는 이후에 절단되고, 성숙한 라민 A는 핵막 바로 내부의 핵 스캐폴드의 두드러진 구성요소가 되어 핵 구조 및 기능에 영향을 미칩니다.

대부분의 경우, HGPS는 LMNA 유전자의 단일 염기 변경(이후 G608G로 지정됨)에 의해 발생하는 산발성 상염색체 우성 질환으로, 50개의 아미노산이 삭제된 변경된 라민 A 단백질 생성물을 생성하는 숨겨진 스플라이스 사이트를 생성합니다. . HGPS(이하 프로게린)의 결함 단백질 제품은 C-말단 파르네실화 펩티드를 제거하기 위한 절단 부위가 부족하며, 라민 A를 발현하는 다양한 세포 유형의 핵 구조 및 기능에 대한 우세한 부정적인 영향을 통해 질병을 일으킬 가능성이 있습니다. 대부분의 다른 프로게로이드 후엽병증은 LMNA 유전자의 다양한 돌연변이에 의해 발생하며, 이는 이후 비정상적으로 기능하는 라민 A를 생성합니다.

Lonafarnib은 파르네실화의 표적이 되는 prelamin A 및 기타 단백질의 번역 후 파네실화를 차단하는 파네실트랜스퍼라제 억제제입니다. 파네실화는 프로게린을 포함한 돌연변이 및 비돌연변이 라민 A 단백질 모두의 기능에 필수적입니다. 따라서 파르네실트랜스퍼라제 억제제는 이상 기능을 수행하기 위해 파네실 그룹을 운반하는 데 의존할 가능성이 있는 단백질(프로게린)에 의해 유발되는 HGPS의 치료에 이상적인 후보입니다.

HGPS의 세포 배양 및 마우스 모델 연구 모두 FTI에 노출된 후 개선된 표현형을 보여줍니다. 시험관 내에서 HGPS 피부 섬유아세포와 프로게린으로 형질감염된 HeLa 세포를 lonafarnib을 포함한 FTI에 노출시키면 프리프로게린이 정상적으로 기능하는 핵막으로 삽입되는 것을 방지하고 핵 기형을 제거합니다. 생체 내에서 3개의 Progeria 유사 마우스 모델은 FTI 투여 후 눈에 띄는 독성 징후를 보이지 않습니다. 이 세 가지 모델 모두에서 FTI의 경구 투여 후 연령 일치 대조군과 비교할 때 질병이 상당히 감소합니다.

우리는 lonafarnib으로 환자를 치료함으로써 번역 후 파르네실화를 차단함으로써 HGPS의 임상적 특징을 개선하거나 역전시킬 수 있다고 제안합니다. 우리는 기능적 프로게린의 양을 감소시키거나 다른 프로제로이드 후엽병증의 경우 다른 비정상적인 라민 단백질이 질병 징후, 증상 및 결과를 개선할 것이라고 가정합니다. 우리는 또한 lonafarnib을 사용한 FTI 억제의 독성 프로파일이 화합물로 치료된 악성 뇌종양이 있는 어린이에서 관찰된 것과 유사할 것이라는 가설을 세웁니다.